L’inquinamento atmosferico contribuisce a quasi 7 milioni di decessi prematuri ogni anno e i suoi effetti vanno ben oltre i polmoni. La respirazione nel fumo di incendi o nello smog della città correlato all’automobile non aumenta solo il rischio di asma e malattie cardiache-può anche contribuire a condizioni cerebrali diverse come l’Alzheimer e l’autismo.
Gli scienziati di Scripps Research hanno scoperto come un cambiamento chimico nel cervello – che può essere innescato dall’infiammazione e dall’invecchiamento, nonché dalle tossine presenti nell’inquinamento atmosferico, nei pesticidi, nel fumo di incendi e nelle carni trasformate – interrompe la normale funzione delle cellule cerebrali. Conosciuto come S-nitrosilazione, questo cambiamento chimico impedisce alle cellule cerebrali di stabilire nuove connessioni e alla fine si traduce in morte cellulare, il team ha scoperto.
La ricerca, pubblicata in Atti della National Academy of Sciences Il 27 febbraio 2025, mostrò che il blocco di S-nitrosilazione in una proteina cerebrale chiave invertita parzialmente segni di perdita di memoria nei modelli di topo di Alzheimer e nelle cellule nervose prodotte dalle cellule staminali umane.
“Abbiamo rivelato i dettagli molecolari di come gli inquinanti possono contribuire alla perdita di memoria e alla malattia neurodegenerativa”, afferma l’autore e il professor Stuar Stuart Lipton, MD, PhD, The Step Family Foundation ha dotato di Scripps Research e un neurologo clinico a La Jolla, in California. “Ciò alla fine potrebbe portare a nuovi farmaci che bloccano questi effetti per trattare meglio la malattia di Alzheimer.”
Più di due decenni fa, Lipton ha scoperto per la prima volta S-nitrosilazione, un processo chimico in base al quale una molecola correlata all’ossido nitrico (NO) si lega agli atomi di zolfo (S) all’interno delle proteine (producendo “SNO”), alterando la loro funzione e formando quella che Lipton ha definito una “struttura SNO” nel cervello. NO si trova naturalmente all’interno del corpo e prodotto in risposta alla stimolazione elettrica o all’infiammazione-ma si forma anche in eccesso in risposta a piccoli materiali a particolato e composti correlati ai nitrati (PM2.5/NOx designati) presenti o innescati dai cambiamenti climatici e dall’inquinamento dell’aria correlati in automobile, dal fumo di fuoco selvatico, dai pesticidi e dalle carne trasformate. Il gruppo di ricerca e i colleghi di Lipton hanno precedentemente dimostrato che le reazioni aberranti di s-nitrosilazione contribuiscono ad alcune forme di cancro, autismo, malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson e altre condizioni.
Nel nuovo studio, il gruppo di Lipton ha studiato l’effetto della S-nitrosilazione sulla proteina CRTC1, che aiuta a regolare i geni che sono fondamentali per formare e mantenere connessioni tra cellule cerebrali, un processo essenziale per l’apprendimento e la memoria a lungo termine.
Usando cellule cerebrali coltivate da topi e umani, i ricercatori hanno prima confermato che l’eccesso di NO porta alla S-nitrosilazione di CRTC1. Hanno quindi scoperto che questa modifica chimica ha impedito a CRTC1 di legarsi a un’altra proteina regolatrice del cervello critica, CREB. Di conseguenza, altri geni necessari per formare connessioni tra neuroni non sono stati stimolati.
“Questo è un percorso che colpisce la memoria ed è direttamente implicato nella malattia di Alzheimer umana”, afferma Lipton.
In effetti, il team ha osservato alti livelli di CRTC1 S-nitrosilato in una fase iniziale della malattia nei modelli di topo di Alzheimer e nei neuroni umani derivati dalle cellule staminali dei pazienti di Alzheimer, supportando ulteriormente l’idea che il cambiamento chimico svolge un ruolo chiave nello sviluppo dei sintomi della malattia.
Successivamente, il team di ricerca ha geneticamente progettato una versione di CRTC1 che non poteva più sottoporsi a nitrosilazione S, poiché ora la proteina mancava dell’amminoacido contenente zolfo (chiamato cisteina) richiesta per la reazione chimica. In una piastra di Petri, introducendo questa versione modificata di CRTC1 nelle cellule nervose umane derivate dalle cellule staminali del paziente di Alzheimer hanno impedito i segni di malattia, incluso appassire le connessioni delle cellule nervose e una ridotta sopravvivenza alle cellule nervose. Nei modelli di topo di Alzheimer, il CRTC1 re-ingegnerizzato ha ripristinato l’attivazione dei geni richiesti per la formazione di memoria e la plasticità sinaptica-la capacità del cervello di rafforzare le connessioni tra i neuroni.
“Potremmo quasi salvare completamente i percorsi molecolari coinvolti nella creazione di nuovi ricordi”, afferma Lipton. “Suggerisce che questo è un bersaglio drogabile che potrebbe fare davvero la differenza nel trattamento di Alzheimer e potenzialmente altre malattie neurologiche.”
Dato che le tossine ambientali, incluso l’inquinamento automobilistico e il fumo di incendi, possono causare elevati livelli di NO nel cervello, il nuovo studio rafforza l’ipotesi che queste tossine possano accelerare l’invecchiamento del cervello e l’Alzheimer attraverso la N-nitrosilazione. La prevenzione di S-nitrosilazione di CRTC1 potrebbe essere un percorso praticabile per il rallentamento o la prevenzione di questo tipo di danno cerebrale correlato all’Alzheimer, afferma Lipton.
I risultati possono anche aiutare a spiegare perché il rischio di Alzheimer aumenta con l’età, aggiunge. Anche senza esposizione alle tossine ambientali, l’invecchiamento porta ad un aumento dell’infiammazione e livelli di NO più elevati, mentre le difese antiossidanti del corpo si indeboliscono, rendendo le proteine più suscettibili alle reazioni dannose di Nitrosilazione S.
“Stiamo imparando che la S-nitrosilazione colpisce numerose proteine in tutto il corpo, ma invertendo solo alcuni di questi cambiamenti-come quelli su CRTC1-potrebbe avere un impatto significativo sulla funzione di memoria”, spiega Lipton.
Il suo gruppo di ricerca sta ora lavorando per sviluppare farmaci in grado di bloccare selettivamente alcune reazioni di S-nitrosilazione, comprese quelle che colpiscono CRTC1.
In addition to Lipton, authors of the study, “S-Nitrosylation of CRTC1 in Alzheimer’s disease impairs CREB-dependent gene expression induced by neuronal activity,” are first author Xu Zhang, and contributing authors Roman Vlkolinsky, Chongyang Wu, Nima Dolatabadi, Henry Scott, Andrew Zhang, Mayra Blanco, Nhi Lang, Juan Piña-Crespo, Tomohiro Nakamura e Marisa Roberto di Scripps Research; e Olga Prikhodko, precedentemente della UC San Diego Graduate School in Neurosciences.
This work was supported by funding from the California Institute for Regenerative Medicine (EDUC4-12811), and the National Institutes of Health (R01 AG061845, R61 NS122098, RF1 NS123298, R01 AA021491, U01 AA013498, AA029841, P60 AA006420 R01 AA027700, R35 AG071734, RF1 AG057409, R56 AG065372, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722).
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