I segmenti di RNA “spazzatura” svolgono un ruolo nella produzione di proteine, risposta allo stress cellulare

I segmenti in questione sono introni, brevi sequenze di un sottoinsieme di RNA di trasferimento, le molecole di RNA che aiutano a guidare l’assemblaggio di catene di aminoacidi durante la costruzione di proteine. Questi introni sono stati storicamente ritenuti inutili per le cellule perché devono essere tagliati prima che il tRNA possa fare il suo lavoro.

In un nuovo studio, i ricercatori della Ohio State University hanno mostrato che alcuni introni si attaccano a sezioni chiave di molecole che traducono le informazioni genetiche in proteine, causando il degrado, il che annulla la produzione della proteina. Negli esperimenti che espongono le cellule allo stress ossidativo, un tipo di introne è rimasto altamente stabile in quelle condizioni piuttosto che disintegrare, suggerendo che alcuni introni potrebbero far parte del kit di sopravvivenza evolutivo delle cellule.

Osservazioni inaspettate nel corso degli anni hanno portato gli scienziati a studiare un ruolo funzionale per quello che chiamano “Fitrnas”, abbreviazione di introni gratuiti di tRNA: relazioni di sequenziamento improbabili con altre molecole di RNA, vari metodi usati dalle cellule per scartarli e sovraespressione di alcuni, Ma non tutti, introni in condizioni stressanti.

“Nessuno stava anticipando una funzione per gli introni. Ma non aveva senso per me che non avrebbero avuto alcuna funzione e tuttavia la cella pensava che ci fossero stati sei o più modi diversi per distruggerli”, ha detto l’autore senior Anita Hopper, Professor Molecular Genetics presso l’Ohio State.

“Perché la cellula vorrebbe trattarli preferibilmente se fossero solo spazzatura? Eravamo in questa idea che ci fosse qualche funzione. E negli ultimi cinque anni, il nostro team ha ideato alcuni esperimenti davvero intelligenti per dimostrarlo.”

La ricerca è pubblicata oggi (11 febbraio 2025) in Cellula molecolare.

Il trasferimento di RNA (tRNA) funziona con l’RNA messenger (mRNA) per costruire proteine ​​attraverso la complementarità, il che significa che una sequenza di tRNA si accoppia essere costruito.

Usando il lievito come modello di studio, il team di Hopper ha visto diversi anni fa che alcune sequenze di introni per mettersi in gioco erano complementari alle sequenze di mRNA, segnalando che gli introni potrebbero avere importanza per tradurre il codice genetico. Ci sono 10 famiglie di tRNA che contengono introni e ogni famiglia introne viene distrutta in modo distinto. Questo studio si è concentrato su due di quelle famiglie.

I ricercatori hanno scoperto che una volta liberati dal TRNA, questi introni galleggianti con sequenze complementari si legano a mRNA specifici, il che fa cadere a pezzi gli mRNA in modo che non possa verificarsi la produzione di proteine. Gli esperimenti hanno confermato una chiara relazione inversa: l’eliminazione o l’induttura della sovraespressione di FitrNA ha portato ad aumenti o diminuzioni corrispondenti nell’mRNA bersaglio, rispettivamente.

La funzione di fitrna appare simile a quella dei microRNA, piccoli segmenti di RNA (anche una volta considerati spazzatura) che inibiscono le funzioni di costruzione di proteine ​​dei geni-ma c’è una differenza significativa, ha affermato il primo autore Regina Nostramo, una ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Hopper.

I microRNA interagiscono con le proteine ​​della famiglia Argonaute per degradare l’RNA messaggero “, ma perché non ci sono proteine ​​Argonaute in questa specie di lievito, sta accadendo qualcos’altro e l’RNA messaggero si sta ancora degradata. Quindi è un meccanismo simile, ma i dettagli di ciò che è accadendo sono diversi “, ha detto Nostramo.

C’è un’altra distinzione, ha osservato Hopper: i microRNA si attaccano costantemente alla stessa area “seme” non codificante dei loro RNA di messaggeri bersaglio, ma gli introni liberati si legano a una sezione di mRNA che contiene istruzioni per la costruzione di proteine.

“Quindi non è solo un piccolo RNA non codificante appena scoperto, ma funziona in modo nuovo”, ha detto.

Avere il potere di inibire la produzione di proteine ​​suggerisce che gli introni offrono alle cellule un vantaggio, hanno detto i ricercatori. Il co-autore Paolo Sinopoli, uno studente di genetica molecolare del terzo anno nel laboratorio di Hopper, ha identificato almeno 33 mRNA mirati da una famiglia introne selezionata per l’attenzione in questo studio. Sebbene non appartengano a una singola categoria, le proteine ​​interessate tendono a relazionarsi con la divisione cellulare e la riproduzione.

“La domanda che abbiamo avuto è: ‘Perché esiste l’introne per cominciare?'”, Ha detto Sinopoli. “Vediamo da TRNA che esistono negli esseri umani, nei topi, nelle mosche, nel lievito. Quindi sono presenti in tutti questi organismi nonostante sembrino inefficienti – ma le cose inefficienti in biologia tendono a non rimanere in giro.”

L’abbondanza e la stabilità di un fitrna nelle cellule che sperimentano stress ossidativo forniscono un indizio sulla loro importanza che il team continuerà a perseguire esponendo le cellule allo stress da calore, alla fame e ad altre circostanze difficili.

“Forse le cellule usano questi piccoli introni come regolatori negativi dell’espressione genica – perché non vengono distrutte in determinate condizioni”, ha detto Hopper. “Forse hanno un ruolo molto minore in condizioni sane per le cellule, ma sotto stress, quando alcuni di essi si stabilizzano, allora forse è un ruolo davvero importante.”

Questo lavoro è stato supportato dal National Institutes of Health, dalle borse di studio universitarie della Pelotonia e dalle borse di studio per la ricerca universitaria dello stato dell’Ohio.

Altri coautori, tutti dello stato dell’Ohio, erano Alicia Bao (ora alla Thomas Jefferson University), Sara Metcalf e Lauren Peltier (ora all’Università di Toledo).