L’incapacità delle cellule di riciclare i grassi può scrivere la malattia

Guidato dal professore associato Nguyen Nam Long, del Dipartimento di Biochimica e del programma di ricerca traslazionale (TRP) presso la NUS Medicine, il team ha scoperto che SPNS1 è come un gatekeeper cellulare che può aiutare a spostare un tipo di molecola di grasso chiamata lisofosfolipidi sul lisosoma , il “Centro di riciclaggio” della cella. Queste molecole di grasso vengono quindi riutilizzate per le funzioni cellulari. SPNS1 è cruciale per mantenere la salute cellulare garantendo che il riciclaggio dei grassi sia efficiente e che si prevenda l’accumulo di grasso dannoso.

I grassi e altri materiali cellulari raggiungono il lisosoma attraverso tre percorsi principali: endocitosi, fagocitosiE autofagia. Nell’endocitosi, la cellula assume materiali dall’esterno avvolgendoli all’interno delle vescicole, che li portano al lisosoma per la rottura. Nella fagocitosi, le cellule immunitarie come i macrofagi si comportano come l’equipaggio di pulizia del corpo, inghiottendo grandi particelle come cellule danneggiate o germi e inviandole ai lisosomi. Infine, nell’autofagia, la cellula pulisce le sue parti danneggiate, come i vecchi mitocondri, avvolgendoli in una bolla di membrana chiamata autofagosoma. Questa bolla si fonde quindi con il lisosoma, in cui il contenuto viene scomposto e riciclato per mantenere la cella sana.

Una volta che i grassi vengono scomposti nel lisosoma, svolgono diversi ruoli importanti nella cellula. Uno è la riparazione e la manutenzione della membrana. I componenti grassi scomposti, come fosfolipidi E sfingolipidivengono riutilizzati per ricostruire e mantenere le membrane protettive della cellula. I grassi aiutano anche con la produzione di energia, poiché alcuni di essi vengono elaborati per fornire carburante per le attività della cella. Inoltre, alcuni grassi, come la sfingosina-1-fosfato (S1P), svolgono un ruolo cruciale nella comunicazione cellulare. Queste molecole di segnalazione aiutano le cellule a coordinare importanti processi, come crescita, movimento e sopravvivenza, garantendo che il corpo funzioni senza problemi.

In uno studio precedente, il team di medicina NUS ha dimostrato che se SPNS1 non funziona correttamente, porta a un accumulo di rifiuti lipidici all’interno delle cellule, causando malattie note come malattie di stoccaggio lisosomiale (LSD) nell’uomo. Gli LSD sono un gruppo di oltre 50 rari disturbi genetici causati da problemi nel processo di riciclaggio del lisosoma. Malattie come la malattia di Gaucher, la malattia di Tay-Sachs, la malattia di Niemann-Pick e la malattia di Pompe derivano dall’accumulo di rifiuti nelle cellule, portando a gravi problemi di salute. Le disfunzioni del percorso di riciclaggio lisosomiale si trovano anche nelle malattie di Parkinson e Alzheimer.

In collaborazione con il gruppo del professor Xiaochun Li presso il Southwestern Medical Center (UTSW), il team ha utilizzato una tecnologia chiamata Cryoelectron Microscopy (Cryo-EM) e le letture funzionali per scattare immagini delle interazioni di SPNS1 con un tipo specifico di grasso chiamato grasso Lisofosfatidilcolina (LPC), uno dei lisofosfolipidi riciclati nel lisosoma. Ciò ha dato loro una migliore comprensione di come funziona SPNS1 e di come rileva i cambiamenti nell’ambiente della cella per svolgere il proprio lavoro.

“I disturbi di conservazione lisosomiale sono un gruppo di rare malattie genetiche che si verificano quando il lisosoma non riesce a riciclare molecole importanti. La nostra ricerca mostra che SPNS1 svolge un ruolo chiave nel prevenire queste malattie garantendo che i grassi siano adeguatamente trasportati dal lisosoma”, ha affermato A /Prof Nguyen. “Ora comprendiamo di più su come le nostre cellule riciclano queste molecole di grasso a livello atomico e questo potrebbe aiutarci a sviluppare nuovi trattamenti per le malattie in cui SPNS1 non funziona come previsto. “

Il team ha anche gestito esperimenti per confermare che la proteina è essenziale per spostare i grassi dai lisosomi e che alcune parti di SPNS1 sono cruciali per la sua funzione. Lo studio ha rivelato i seguenti risultati chiave:

• SPNS1 si comporta come un cancello, aprendo e chiudendo per far uscire i grassi dal lisosoma.
• Si basa su segnali specifici dall’ambiente della cella per sapere quando aprire e chiudere.
• Le mutazioni in SPNS1 possono causare problemi con il trasporto di grassi, portando all’accumulo di rifiuti all’interno delle cellule e delle malattie umane.

“Siamo entusiasti del potenziale di questa ricerca per fare davvero la differenza per i pazienti con queste rare malattie”, ha affermato la sig.ra HA THUY HOA, co-prima autore del documento, del Dipartimento di Biochimica e Immunologia TRP di NUS Medicine . “Mentre questo studio ha catturato SPNS1 nello stato in cui si apre verso il lisosoma per raccogliere grassi, ora stiamo lavorando per comprendere lo stato opposto, dove si apre dal lisosoma verso il resto della cellula. Questo ci aiuterà a capire appieno come SPNS1 completa il suo ciclo di trasporto. “

I ricercatori stanno anche esplorando potenziali piccole molecole che potrebbero modulare l’attività SPNS1, con l’obiettivo di sviluppare farmaci mirati per le malattie di conservazione lisosomiale.