Scoprire come i geni dello sviluppo sono tenuti in uno stato in bilico

Oltre ad essere essenziali nel preciso imballaggio del DNA nello spazio del nucleo, le proteine ​​dell’istone sono anche il sito di modificazioni, aggiunte chimiche indicate come segni epigenetici, che controllano se un gene viene messo a tacere o espresso. Una versione specializzata di questo controllo si trova in siti in cui vengono stabiliti sia i segni di attivazione che repressivi, chiamati bivalenza. La ricerca del Voigt Lab presso il Babraham Institute ha studiato il meccanismo attraverso il quale la bivalenza funziona per indicare i geni per l’espressione durante la differenziazione cellulare. Questi risultati forniscono informazioni sugli intricati processi cellulari che controllano lo sviluppo, il modo in cui i tipi di cellule sono specificati dalle cellule staminali e come viene stabilita l’identità cellulare. Decifrare questi meccanismi non è solo la chiave per comprendere la biologia fondamentale, ma alla fine aprirà anche la strada allo sviluppo di approcci di medicina rigenerativa.

Si pensa che la combinazione di segni attivi e repressivi detenga il gene in uno stato in bilico in cellule indifferenziate, pronta per l’attivazione completa o la piena e permanente repressione a seconda dei segnali di differenziazione.

Ora la ricerca del team ha dimostrato in parte come questo equilibrio viene raggiunto e identificato gli interattori della proteina che leggono lo stato bivalente e influenzano l’espressione genica.

Il dott. Devisree Valsakumar, un ricercatore post -dottorato nel laboratorio Voigt, ha spiegato: “I segni bivalenti sono il gatekeeper dello stato in bilico, che possiamo paragonare al comando” set “di” pronto, set, vai! “. La nostra ricerca ha dimostrato che questa regolazione, che contiene geni in uno stato “pronto per andare”, è fondamentale per la corretta specializzazione dei tipi di cellule mentre le cellule si differenziano dalle cellule staminali “.

La chiave per identificare i lettori della bivalenza era la capacità del team di creare istoni e nucleosomi specificamente modificati (in cui il DNA è avvolto attorno alle proteine ​​dell’istone in una struttura “perle su una stringa”). Attraverso la ricreazione di scrupolosamente i complessi proteici del DNA e dell’istone per consentire saggi di interazione proteica su misura, il team ha dimostrato che in luoghi bivalenti, le proteine ​​sono state reclutate sul segno repressivo (H3K27me3) e non sul segno di attivazione (H3K4me3).

È importante sottolineare che hanno scoperto che la combinazione bivalente di segni di attivazione e repressivi consente il legame di proteine ​​specifiche che non sono reclutate dai segni repressivi (H3K27me3) o attivanti (H3K4me3) individualmente.

Una di queste proteine ​​è il complesso di acetiltransferasi dell’istone Kat6b (MORF), identificando questo per la prima volta come lettore di nucleosomi bivalenti e regolatore dell’espressione genica bivalente durante la differenziazione delle cellule staminali embrionali (ESC).

Quando Kat6b è stato eliminato nelle cellule staminali embrionali, le cellule hanno mostrato un ridotto potenziale di differenziazione per formare neuroni rispetto ai controlli inalterati. Il team ha dimostrato che ciò è stato causato dall’incapacità di regolare correttamente l’espressione di geni bivalenti, indicando che Kat6b contribuisce allo stato in bilico dei geni bivalenti, garantendo la loro corretta attivazione durante la differenziazione ESC.

Il dott. Philipp Voigt, un leader del gruppo di possesso di possesso nel programma di ricerca epigenetica dell’Istituto, ha commentato: “La nostra ricerca fornisce informazioni su un paradigma di vecchia data nella regolazione dell’espressione genica dello sviluppo, rivelando un meccanismo chiave che ha finora eliminato il controllo sperimentale. Scopre anche un nuovo strato di regolamentazione basata su istone, suggerendo che la bivalenza è molto più complessa di quanto si pensasse originariamente.

“Vorrei ringraziare tutti coloro che sono coinvolti in questo lavoro, compresi i colleghi del mio laboratorio a Babraham e il team di bioinformatica, e il mio ex laboratorio a Edimburgo e il nucleo di proteomica all’Università di Edimburgo.”

Tasti chiave

• I ricercatori del Voigt Lab hanno esteso la nostra comprensione di come i geni dello sviluppo sono tenuti in uno stato in bilico per consentire un’espressione tempestiva una volta che ricevono i segnali “Go” corretti.
• Lo strato successivo di regolazione è stato scoperto dall’identificazione di proteine ​​che interagiscono con i segni epigenetici che avvolgono i geni dello sviluppo pronti per l’espressione.
• La ricerca fornisce informazioni sui meccanismi attraverso i quali il fenomeno della bivalenza – in cui sono stabiliti sia i segni di attivazione che repressivi nello stesso sito del genoma – atti per i geni dello sviluppo pronti per l’attivazione.
• È importante sottolineare che il team ha identificato specifiche proteine ​​interaurtor che riconoscono solo lo stato bivalente. La perdita di uno di questi, Kat6b, blocca la differenziazione neuronale nelle cellule staminali embrionali.
• Questa ricerca fa avanzare la nostra comprensione dei meccanismi che controllano l’espressione genica dello sviluppo. Sapere di più su questi meccanismi contribuisce alla nostra capacità di mantenere la salute delle cellule nell’invecchiamento e allo sviluppo di tecnologie rigenerative come la rigenerazione cellulare e tissutale e la riprogrammazione cellulare.