Una macchina molecolare complessa, lo spliceosoma, garantisce che le informazioni genetiche del genoma, dopo essere state trascritte in precursori dell’mRNA, siano assemblate correttamente in mRNA maturo. La giunzione è un requisito di base per la produzione di proteine che soddisfano le funzioni vitali di un organismo. Il funzionamento difettoso di un spliceosoma può portare a una varietà di malattie gravi. I ricercatori del centro biochimico dell’Università di Heidelberg (BZH) sono riusciti per la prima volta a rappresentare un spliceosoma “bloccato” in modo difetto ad alta risoluzione e ricostruire il modo in cui è riconosciuto ed eliminato nella cellula. La ricerca è stata condotta in collaborazione con colleghi della Australian National University.
Le informazioni genetiche di tutti gli organismi viventi sono contenute nel DNA, con la maggior parte dei geni negli organismi superiori strutturati in modo simile a un mosaico. Quindi le cellule sono in grado di “leggere” le istruzioni per la costruzione di proteine immagazzinate in queste particelle di mosaico genetico, vengono prima copiate in precursori di mRNA o Messenger RNA. Lo spliceosoma li converte quindi in mRNA maturo e funzionale. Per fare ciò, questo grande complesso proteico-RNA, che si trova nel nucleo cellulare, rimuove le sezioni non codificanti (introni) dai precursori dell’mRNA e collega le sezioni di codifica (esoni) per formare un filo continuo di informazioni. Gli errori in questo processo, noto anche come splicing, sono una delle principali cause di disturbi genetici ereditari e sono associati a disturbi e malattie di sviluppo neurosalico come il cancro. Era noto che lo spliceosoma ha meccanismi di controllo di qualità, ma i dettagli meccanicistici non sono stati compresi.
Per i loro esperimenti, i ricercatori di Heidelberg guidati dal direttore del BZH Prof. Dr Irmgard Sinning hanno usato il lievito di fissione Schizosaccharomyces Pombeun organismo modello spesso usato nella biologia cellulare. Usando marcatori molecolari, sono stati identificati spliceosomi difettosi, purificati e strutturalmente esaminati mediante microscopia crioelettronica. “La struttura in gran parte stabile del centro di spliceosoma ci ha permesso di ottenere informazioni ad alta risoluzione. Ciò significa che un spliceosoma scartato durante il controllo della qualità cellulare può essere rappresentato per la prima volta a livello atomico”, afferma il biologo strutturale. “Tuttavia, l’analisi dei componenti legati in modo flessibile alla periferia dello spliceosoma è stata una grande sfida per il nostro lavoro”, spiega il dott. Komal Soni del BZH.
Sulla base di queste informazioni strutturali, gli scienziati sono stati in grado di comprendere quali errori si verificano durante la giunzione, come lo spliceosoma riconosce i processi difettosi e successivamente aborti dello splicing, risolvendo così il complesso difettoso. Usando le strutture dettagliate, i ricercatori sono stati anche in grado di modellare i meccanismi molecolari sottostanti. Le proteine coinvolte in questo processo di controllo della qualità cellulare sono conservate negli organismi eucariotici dal lievito di fissione all’uomo. Gli scienziati presumono quindi che i meccanismi per riconoscere e risolvere gli spliceosomi difettosi siano rimasti in gran parte invariati nel corso dell’evoluzione.
La ricerca è stata condotta nell’ambito di una collaborazione a lungo termine tra i team del Prof. Sinning e il Prof. Dr Tamas Fischer, specializzato in sorveglianza dell’RNA presso la Australian National University di Canberra. Anche il gruppo di ricerca del Prof. Dr Henning Urlaub presso il Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences a Göttingen. Il lavoro è stato finanziato dalla German Research Foundation e dall’Australian Research Council. I risultati della ricerca sono stati pubblicati in “Nature Structural & Molecular Biology”.
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