Potresti aver sentito parlare del fantastico “lato oscuro del genoma”. Questa frazione scarsamente studiata del DNA, nota come eterocromatina, costituisce circa la metà del materiale genetico e gli scienziati stanno iniziando a svelare il suo ruolo nelle tue cellule.
Per più di 50 anni, gli scienziati hanno perplesso il materiale genetico contenuto in questo “DNA scuro”. Ma c’è un corpus crescente di prove che dimostra che il suo corretto funzionamento è fondamentale per mantenere le cellule in uno stato sano. L’eterocromatina contiene decine di migliaia di unità di DNA pericoloso, note come “elementi trasponibili” (o TES). Le TES rimangono silenziosamente “sepolte” nell’eterocromatina nelle cellule normali, ma in molte condizioni patologiche possono “svegliarsi” e occasionalmente anche “saltare” nel nostro normale codice genetico.
E se questo cambiamento avvantaggia una cella? Che meraviglioso! Elementi trasponibili sono stati cooptati per nuovi scopi attraverso la storia evolutiva, ad esempio i geni RAG nelle cellule immunitarie e i geni necessari per guidare lo sviluppo della placenta e l’evoluzione dei mammiferi sono stati derivati dai TES.
Ma TES può anche provocare il caos sulla nostra salute. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno collegato l’indebolimento dell’eterocromatina all’invecchiamento, alla stagnale, al cancro e alla malattia autoimmune.
“Puoi pensare all’eterocromatina come a una prigione per elementi trasponibili”, afferma la professoressa Anjana Rao, autore principale di La Jolla Institute for Immunology (LJI) Nature Structural & Molecular Biology Studio, con i collaboratori chiave il professor Geoffrey J. Faulkner, Ph.D. dell’Università del Queensland, Robert Crawford, Ph.D., di Biomodale (ex Cambridge Epigenetix) e Samuel Myers, Ph.D., assistente professore a LJI. “Quando l’eterocromatina perde la sua normale funzione soppressiva, i TES sfuggono e in parallelo, la salute delle cellule diminuisce.”
Il nuovo studio rivela un modo straordinario che le cellule ci tengono al sicuro da TES scavate. I ricercatori hanno scoperto che le cellule hanno sfruttato un’intera rete proteica per reprimere l’attività TE e mantenersi sani.
“Gli elementi trasposibili riattivabili possono creare molta instabilità genomica”, afferma Hugo Sepulveda, Ph.D., un compagno post-dottorato latinoamericano, ex istruttore di LJI e uno dei due co-prima autori del nuovo studio con l’istruttore LJI Xiang Li, Ph.D.
“Anche solo una maggiore espressione di questi elementi può influenzare l’espressione dei geni vicini, come mostriamo nel nostro nuovo documento”, aggiunge Sepulveda. “L’abbondante espressione di elementi trasponibili è una firma di molte malattie, tra cui la senescenza cellulare, l’invecchiamento umano, i disturbi autoimmuni e molti tipi di tumori.”
In che modo le cellule tengono sotto controllo gli elementi trasponibili?
Incontra O-GlcNac Transferase (OGT), un enzima al cuore di molte funzioni cellulari essenziali. Secondo il nuovo studio, OGT è anche un coreografo di piombo quando si tratta di sopprimere i TES e mantenere l’espressione genica in funzione senza intoppi.
Per il nuovo progetto, i ricercatori hanno seguito il fatto che OGT interagisce con importanti proteine chiamate enzimi TET, scoperte dal laboratorio RAO nel 2009. Le proteine TET fanno parte del meccanismo complesso che assicura che il nostro DNA sia correttamente modificato nelle nostre cellule e che le nostre cellule attivano i giusti programmi trascrizionali.
Le proteine TET sono coinvolte nel ciclo critico delle modifiche del DNA, in cui svolgono un ruolo in un processo che si traduce nella rimozione di marcatori molecolari che si attaccano al DNA (un evento chiamato demetilazione del DNA). I marcatori di DNA più abbondanti, chiamati 5MC e 5HMC, sono normalmente associati al silenziamento trascrizionale e all’attivazione, rispettivamente. I ricercatori hanno dimostrato che il 5MC è associato a geni disattivato “mentre 5HMC, mediato dalle proteine TET, è associato all’espressione genica”.
Questo sistema epigenetico “on/off” offre alle nostre cellule la flessibilità di rispondere ai cambiamenti ambientali e alle minacce alla salute. La demetilazione del DNA aiuta le nostre cellule immunitarie a entrare in azione se rilevano una minaccia.
La demetilazione del DNA è normale, ma anche le cellule hanno bisogno di equilibrio. Non puoi avere proteine TET che attivano ogni gene contemporaneamente. Nelle cellule normali, l’attività della proteina TET è limitata ai geni che devono essere espressi in quel particolare tipo di cellula.
Nel nuovo studio, gli scienziati hanno sfruttato la tecnologia di sequenziamento di nanopori di Oxford e altre tecniche di sequenziamento all’avanguardia per scoprire dove arriva OGT. Una tecnica particolarmente importante e nuova che hanno usato si chiama Duet Evoc. Questa soluzione multiomica che consenteva il genoma a 6 basi, sviluppata da Biomodale, era essenziale per stabilire che sia 5MC che 5HMC stavano cambiando contemporaneamente negli stessi siti del genoma.
I ricercatori hanno scoperto che OGT protegge le cellule limitando l’attività TET. Ciò è estremamente importante per il controllo dell’espressione di TE perché impedisce la convertitura della modifica del silenziamento 5mc in 5HMC di modifica attivante in eterocromatina.
Senza OGT al timone, le proteine TET aumentano la demetilazione del DNA nei luoghi sbagliati, attivando troppi geni contemporaneamente, compresi i TE intatti normalmente “sepolti” nel nostro materiale genetico.
Passaggi successivi per comprendere i tumori, la malattia autoimmune e altro ancora
Questa scoperta mostra come le regioni non codificanti del nostro genoma possono diventare attive quando le funzioni TET vengono modificate. La nuova comprensione della partnership OGT-TET mostra che queste proteine, i loro segni mediati e l’espressione di TE possono influenzare le nostre cellule in grande stile.
“Pensiamo a questi elementi come totalmente” silenziosi “, e quindi completamente inerti, ma la realtà è che le cellule devono fare un investimento enorme – e costante – per mantenere i Tes in silenzio”, afferma Sepulveda.
Questa nuova ricerca potrebbe anche rivelarsi importante per lo sviluppo di farmaci futuri. Gli scienziati hanno identificato numerosi geni legati al cancro, ma il controllo della loro espressione rimane una sfida. I nuovi risultati suggeriscono che potremmo fermare la crescita del cancro attraverso nuove interessanti strade, come trattenendo l’attività TE nelle cellule tumorali.
“Vogliamo controllare tale attività e ora possiamo avere un’opzione tramite OGT e tets”, afferma Sepulveda.
RAO sottolinea che sono necessari ulteriori studi per studiare come OGT controlla le modifiche del DNA e l’espressione di TE – e come la disregolazione di questo meccanismo contribuisce a disturbi autoimmuni, tumori e altre malattie.
Questo studio è stato supportato dal National Institutes of Health (sovvenzioni R35 CA210043, Nigms R35GM147554), una sovvenzione per l’investigatore NHMRC (GNT1173711), il Programma di addestramento latino-americano di Pew Latin-American Fancharta Farmacologia (attraverso la formazione istituzionale Grant NIH Nigms T32 GM007752.)
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com