Lo splicing RNA alternativo è come un editor di film che taglia e riorganizza scene dallo stesso filmato per creare versioni diverse di un film. Selezionando quali scene conservare e quali tralasciare, l’editore può produrre un dramma, una commedia o persino un thriller, tutto dalla stessa materia prima. Allo stesso modo, le cellule girano l’RNA in diversi modi per produrre una varietà di proteine da un singolo gene, perfezionando la loro funzione in base alle esigenze. Tuttavia, quando il cancro riscrive la sceneggiatura, questo processo va storto, alimentando la crescita del tumore e la sopravvivenza.
In un recente studio riportato nel numero del 15 febbraio di Comunicazioni naturaliGli scienziati del Jackson Laboratory (JAX) e UConn Health non solo mostrano come il cancro dirotta questa giunzione strettamente regolata e riorganizzazione dell’RNA, ma introducono anche una potenziale strategia terapeutica che potrebbe rallentare o persino ridurre i tumori aggressivi e difficili da trattare. Questa scoperta potrebbe trasformare il modo in cui trattiamo i tumori aggressivi, come il carcinoma mammario triplo negativo e alcuni tumori cerebrali, in cui le opzioni di trattamento attuali sono limitate.
Al centro di questo lavoro, guidati da Olga Anczuków, professore associato presso Jax e leader di co-programma presso il Jax Cancer Center designato da NCI, ci sono piccoli elementi genetici chiamati Exoni di veleno, “Off Switch” della natura per la produzione di proteine. Quando questi esoni sono inclusi in un messaggio di RNA, innescano la sua distruzione prima che possa essere fatta una proteina, prevenendo l’attività cellulare dannosa. Nelle cellule sane, gli esoni velenosi regolano i livelli di proteine chiave, tenendo sotto controllo le macchine genetiche. Ma nel cancro, questo meccanismo di sicurezza spesso fallisce.
Anczuków and her team, including Nathan Leclair, an MD/PhD graduate student at UConn Health and The Jackson Laboratory who spearheaded the research, and Mattia Brugiolo, a staff researcher who contributed his expertise, discovered that cancer cells suppress poison exon activity in a critical gene called Tra2β. Come tale, livelli di Tra2β L’aumento delle proteine all’interno delle cellule tumorali, causando proliferazione tumorale.
Inoltre, il team ha riscontrato una correlazione tra livelli di esoni velenosi e risultati dei pazienti. “Abbiamo dimostrato per la prima volta che bassi livelli di inclusione dell’esone veleno nel Tra2β Il gene è associato a scarsi risultati in molti diversi tipi di cancro, e specialmente nei tumori aggressivi e difficili da trattare “, ha affermato Anczuków. Questi includono carcinoma mammario, tumori cerebrali, tumori ovarici, tumori della pelle, leucemie e tumori del colon-retto, ha spiegato Anczuków.
Anczuków, Leclair e Brugiolo hanno poi continuato a vedere se potevano aumentare l’inclusione dell’esone del veleno nell’esone Tra2β gene e riattivazione dell’interruttore di uccisione. Hanno trovato la loro risposta negli oligonucleotidi antisenso (ASOS) – frammenti di RNA sintetici che possono essere progettati per aumentare l’inclusione dell’esone del veleno in modi specifici. Quando introdotto nelle cellule tumorali, ASOS ha effettivamente capovolto l’interruttore genetico, ripristinando la naturale capacità del corpo di degradare l’eccesso Tra2β RNA e inibire la progressione del tumore.
“Abbiamo scoperto che ASOS può potenziare rapidamente l’inclusione dell’esone del veleno, essenzialmente ingannando la cellula tumorale nel disattivare i propri segnali di crescita”, ha detto Leclair. “Questi esoni velenosi funzionano come un reostato, regolando rapidamente i livelli di proteine - e ciò potrebbe rendere ASOS una terapia altamente precisa ed efficace per i tumori aggressivi.”
È interessante notare, quando i ricercatori hanno completamente rimosso Tra2β Proteine che utilizzano l’editing del gene CRISPR, i tumori hanno continuato a crescere, suggerendo che il targeting dell’RNA piuttosto che la proteina potrebbe essere un approccio più efficace. “Questo ci dice che l’RNA contenente veleno non silenzia Tra2β“Spiegò Anczuków.” Probabilmente sequestra altre proteine leganti l’RNA, creando un ambiente ancora più tossico per le cellule tumorali. “
Ulteriori studi perfezeranno le terapie a base di ASO ed esploreranno il loro parto ai tumori. Tuttavia, i dati preliminari suggeriscono che gli ASOS sono altamente specifici e non interferiscono con la normale funzione cellulare, rendendoli candidati promettenti per futuri trattamenti per il cancro. Questa ricerca è stata supportata dal National Institutes of Health e dal Jax Cancer Center designato da NCI.
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