Un nuovo studio ha svelato un quadro preciso di come un canale ionico trovato nella maggior parte delle cellule di mammifero regola la propria funzione con un meccanismo di plug di canali “a sfera”, secondo gli investigatori di Weill Cornell Medicine. I risultati aumentano la comprensione della biologia del canale ionico e potrebbero portare a nuovi farmaci che mirano a questi canali per trattare disturbi come l’epilessia e l’ipertensione.
I canali ionici sono strutture proteiche incorporate nelle membrane cellulari che consentono alle molecole cariche di fluire dentro o fuori dalla cellula. Supportano funzioni biologiche essenziali, compresa la segnalazione o la comunicazione tra le cellule cerebrali. Lo studio, pubblicato il 19 febbraio in Comunicazioni naturalifocalizzato sul canale BK (“Big Potassio”) dei mammiferi, che facilita il flusso di ioni di potassio dalle cellule.
Utilizzando tecniche di imaging strutturale e di modellazione informatica avanzate, i ricercatori hanno confermato che i canali BK possono fermare il loro flusso ionico attraverso una struttura a sfera e catena a lungo teorizzata che collega il canale.
“Questi risultati forniscono approfondimenti su un meccanismo fondamentale in biologia e indicano il modo di migliorare i metodi per modulare l’attività del canale ionico per trattare le malattie umane”, ha affermato l’autore senior dello studio Dr. Crina Nimigean, professore di fisiologia e biofisica in anestesiologia presso Weill Cornell Medicine.
I canali BK aiutano a governare l’eccitabilità delle cellule cerebrali e muscolari, controllare il flusso sanguigno attraverso i vasi sanguigni, elaborare segnali uditivi ed svolgere molte altre funzioni in tutto il corpo. Di conseguenza, le disfunzioni genetiche e di altro tipo dei canali BK sono state collegate a una varietà di disturbi, dalle epilessie e dai disturbi del movimento alle sindromi da ipertensione e perdita dell’udito. Tuttavia, la complessità e la fragilità dei canali BK hanno reso difficile studiarli.
Gli ioni di calcio possono innescare un canale BK per aprire il suo passaggio centrale o “poro”, consentendo un enorme flusso di ioni di potassio fuori dalla cella. La ricerca aveva suggerito da tempo-ma mai provato con l’imaging diretto-che un canale BK può fermare il flusso attraverso il suo poro aperto e innescato dal calcio usando una spina a sfera che oscilla dalla fine di una subunità proteica flessibile.
In uno studio ampiamente citato nel 2020, il Dr. Nimigean e colleghi hanno rivelato questa struttura a sfera e catena in un canale di potassio più semplice chiamato MTHK, un parente evolutivamente lontano dei canali BK presenti negli organismi batterici. Nel nuovo studio, lei e il suo team hanno identificato con successo questa struttura in SLO1, un canale BK di mammifero più complesso.
Il lavoro di imaging ha utilizzato microscopia elettronica a bassa temperatura (CRYO-EM) e ha richiesto la ricerca di modi per stabilizzare le strutture di canale intrinsecamente allentate e flessibili. Il Dr. Nimigean e il suo laboratorio hanno collaborato con il Dr. Alessio Accardi, professore di fisiologia e biofisica presso Weill Cornell Medicine, che ha usato tecniche di modellazione computazionale per scoprire i dettagli strutturali sfuggenti di come la proteina plug blocca il poro.
“Non siamo riusciti a ottenere un’immagine chiara crio-EM di questa struttura di legame dei pori perché si lega in molte conformazioni diverse”, ha detto il dott. Nimigean. “Alla fine, con l’aiuto della modellazione, abbiamo scoperto che i primi tre aminoacidi della spina sono molto importanti per il legame e il resto stabilisce una lunghezza flessibile della catena.”
Attualmente, il Dr. Nimigean e il suo team stanno studiando come le molecole legate al grasso nella membrana cellulare possano influenzare anche l’attività del canale BK.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
