Un nuovo studio condotto da LMU e Helmholtz Monaco mostra come i patogeni controllano la superficie cellulare per eludere il sistema immunitario.
Il sistema immunitario risponde a un’infezione producendo anticorpi che riconoscono e si legano alla superficie cellulare del patogeno, segnando così come un intruso e innescando una risposta immunitaria. Affinché ciò funzioni, gli anticorpi prodotti devono adattarsi esattamente alle molecole di membrana del patogeno, come una chiave che si adatta a un blocco.
Molti agenti patogeni sfuggono alla risposta immunitaria dell’ospite cambiando periodicamente i loro antigeni di superficie in modo che gli anticorpi esistenti non li riconoscano più. “Questa strategia è nota come variazione antigenica”, spiega la fisica Maria Colomé-Tatché, che è professore di genomica funzionale e biologia cellulare presso il centro biomedico della LMU e leader del gruppo di ricerca sull’epigenomica computazionale di Helmholtz Monaco. “La variazione antigenica è evidente in una vasta gamma di agenti patogeni evolutivamente distanti”, aggiunge il professor Nicolai Siegel, biochimico e leader del gruppo di ricerca sulla parassitologia molecolare (presidente di parassitologia sperimentale, dipartimento di scienze veterinarie) presso il centro biomedico.
In uno studio pubblicato di recente sulla rivista NaturaColomé-Tatché e Siegel hanno studiato l’espressione genica del parassita del modello Trypanosoma Bruceiche viene trasmesso tramite mosche Tsetse e provoca malattia del sonno africano negli umani e nei parassiti del Nagana negli animali. “I tripanosomi sono padroni per nascondersi dal sistema immunitario attraverso la variazione antigenica”, afferma Siegel. “Le loro cellule sono avvolte da una densa e omogenea mano di glicoproteine di superficie, che cambiano in modelli periodici e non casuali.”
Fino ad ora, poco si sapeva sui meccanismi alla base di questi cambiamenti nell’espressione dell’antigene. Questo divario nelle nostre conoscenze è stato colmato dallo studio guidato da Colomé-Tatché e Siegel, che ha scoperto come viene determinata la sequenza di espressione dell’antigene. “Ora possiamo prevedere quale antigene viene attivato in seguito e appare sulla superficie dei tripanosomi”, afferma Colomé-Tatché. Oltre agli esperti della LMU, lo studio ha incluso ricercatori di Helmholtz Monaco e partner di cooperazione internazionale degli Stati Uniti e del Regno Unito.
Una delle maggiori sfide per il team è stata quella di tracciare i cambiamenti del trascrittoma e potenziali riarrangiamenti genomici nelle singole cellule durante un evento di switch. Per questo, i ricercatori hanno stabilito un approccio di sequenziamento dell’RNA a cella singola altamente sensibile per svolgere proprio questo compito.
Un fattore scatenante per la commutazione dell’antigene è una rottura a doppio filamento nel gene codificante trascritto. “I nostri dati mostrano che il tipo di meccanismo di riparazione e l’espressione dell’antigene risultante dipendono dalla disponibilità di un modello di riparazione omologa nel genoma”, afferma Colomé-Tatché.
Quando era disponibile un tale modello, la riparazione procedette attraverso la conversione del gene segmentale, creando nuovi geni codificanti con antigene a mosaico. Al contrario, in assenza di un modello adatto, è stato attivato un gene codificante ad antigene adiacente di telomero da una parte diversa del genoma.
Il team di ricerca è convinto che la scoperta di questi meccanismi per il controllo della variazione antigenica possa dare un contributo decisivo allo sviluppo di nuovi farmaci – e non solo contro i tripanosomi, ma anche molti altri patogeni. “Inoltre, il nostro studio dimostra la potenza di metodi di sequenziamento dell’RNA a cellule singole altamente sensibili nel rilevare riarrangiamenti genomici che guidano i cambiamenti trascrizionali a livello di singola cellula”, afferma Siegel.
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