Ulteriore traduzione del linguaggio del genoma

Pubblicato oggi (9 aprile) in NaturaI ricercatori del Wellcome Sanger Institute, dell’Università di Cambridge e dei loro collaboratori hanno esplorato come i fattori di trascrizione guidati dal DNA interagiscono tra loro.

Questa ricerca aumenta le basi per comprendere il linguaggio complesso del codice regolatorio genico e come i modelli di sequenza del DNA situati vicino ai nostri geni influenzano lo sviluppo umano e il rischio di malattia.

Ogni gene ha una regione regolatoria che contiene istruzioni su quando e dove viene espresso il gene. Queste informazioni sono scritte in un codice che viene letto da fattori di trascrizione, che si lega a sequenze di DNA specifiche e aumentano o riducono l’espressione del gene.

Ricerche precedenti hanno esplorato il “linguaggio” del genoma, il codice regolatorio che controlla l’espressione genica. Ha scoperto che la cooperazione tra più fattori di trascrizione è una caratteristica chiave del legame del fattore-DNA di trascrizione, con il DNA che facilitano attivamente le interazioni tra vari fattori di trascrizione.¹ Con il codice regolamentare molto più complesso del codice genetico, che spiega come la sequenza del DNA determina la struttura delle proteine, i ricercatori mirano a comprendere il linguaggio regolatorio in modo più dettagliato, concentrandosi sulle “parole” e “grammatica” – come i fattori di trascrizione – che influenzano quando e dove i geni sono espressi.

Questa comprensione più profonda è cruciale per scoprire come le cellule si sviluppano in tipi specifici, come si formano gli organi e dove si trovano nel corpo durante lo sviluppo embrionale e per capire cosa va storto nella malattia.

Le interazioni tra i fattori di trascrizione guidati dal DNA sono comprese male. In un nuovo studio, i ricercatori del Sanger Institute e dell’Università di Cambridge hanno utilizzato due nuovi algoritmi per analizzare 58.000 coppie di fattori di trascrizione dalle cellule umane. Hanno fatto questo per identificare come e dove i fattori di trascrizione interagiscono tra loro per rafforzare la loro comprensione del linguaggio genomico.²

I risultati dei ricercatori rivelano nuovi schemi e preferenze nel modo in cui alcuni fattori di trascrizione interagiscono tra loro, noti anche come “motivi”. In questo studio, i ricercatori stimano di aver identificato tra il 18 e il 47 % di tutti i motivi della coppia dei fattori di trascrizione umani, aggiungendo notevolmente la loro comprensione del codice normativo.

Il team ha scoperto che alcuni motivi che hanno identificato sono presenti negli esaltatori dello sviluppo – elementi regolatori del DNA che attivano la trascrizione di un gene – che controllano stadi importanti come lo sviluppo delle dita. Ad esempio, la ricerca rileva che alcune sequenze di motivi dei fattori di trascrizione o “parole” nella lingua influenzano se qualcuno sviluppa o meno polyfactyle – troppe dita – o sindactile – una fusione di dita.

I risultati hanno anche implicazioni su come gli scienziati utilizzeranno modelli computazionali – come l’intelligenza artificiale – per prevedere le strutture proteiche in futuro. Mentre questi strumenti possono prevedere la struttura generale, spesso non possono esaminare dettagli più piccoli, come come i fattori di trascrizione interagiscono tra loro sul DNA. Queste piccole interazioni possono avere un grande impatto sullo sviluppo umano, ma i modelli computazionali non possono sempre prevederlo. I ricercatori sperano che i modelli futuri siano in grado di incorporare i dettagli del fattore di trascrizione più minuti per prevedere meglio le interazioni proteiche e le interazioni del DNA proteico.

Questa ricerca segna un passo avanti nello studio delle “parole” più piccole nel linguaggio dell’espressione genica. Identificando piccoli ma chiave motivi nel genoma, questa ricerca aiuterà gli scienziati a comprendere e interpretare i meccanismi influenzati dai fattori di trascrizione, in particolare nelle regioni non codificanti del genoma. Queste regioni – che costituiscono il 99 % del genoma – non codificano per le proteine ​​ma svolgono comunque un ruolo significativo nella regolazione dell’espressione genica e il rischio di sviluppo della malattia.

La dott.ssa Ilya Sokolov, autrice dello studio presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: “Acquisendo una comprensione più profonda di come i fattori di trascrizione interagiscono quando guidati dal DNA, speriamo che la nostra ricerca farà luce su base molecolare del codice regolamentare, in particolare nel contesto di disturbi dello sviluppo. Risposte.

Il professor Jussi Taipale, autore senior dello studio e leader del gruppo presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: “Il codice regolamentare del genoma umano è molto complesso, molto più complesso del codice genetico, e questa ricerca su interazioni di trascrizione sblocca intuizioni più profonde nel” linguaggio “del genoma non solo. per comprendere meglio la regolazione genica “.

Note

1. Artu Jolma, Yimeng Yin, Kazuhiro R. Nitta, Kashyap Dave, Alexander Popov, Minna Taipale, Martin Enge, Teemu Kivioja, Ekaterina Morgunova, Jussi Taipale. (2015) ‘Formazione dipendente dal DNA di fattori di trascrizione accoppia la loro specificità vincente.’Natura. Doi: 10.1038/natura15518
2. I ricercatori hanno espresso una serie di fattori di trascrizione umana – arricchiti in proteine ​​che sono conservate nei mammiferi – in Escherichia colili ha combinati in un totale di 58.754 coppie di fattori di trascrizione (TF) e analizzato le loro interazioni tramite CAP-SELEX-Evoluzione della purificazione di affinità consecutiva dei ligandi mediante arricchimento esponenziale. CAP-SELEX è un metodo che consente la scoperta di preferenze di legame TF-TF-DNA.