Un bioingegnere dell’Università del Texas a Dallas ha sviluppato enzimi sintetici in grado di controllare il comportamento della proteina di segnalazione Vg1, che svolge un ruolo chiave nello sviluppo di muscoli, ossa e sangue negli embrioni di vertebrati.
Il team di ricercatori sta utilizzando un nuovo approccio, chiamato sistema di elaborazione sintetica (SynPro), nel pesce zebra per studiare come si forma Vg1. Imparando le regole molecolari della formazione del segnale in un animale in via di sviluppo, i ricercatori mirano a progettare meccanismi – come dare alle cellule nuove istruzioni – che potrebbero svolgere un ruolo nel trattamento o nella prevenzione delle malattie.
Il dottor PC Dave P. Dingal, assistente professore di bioingegneria presso la Erik Jonsson School of Engineering and Computer Science, e i suoi colleghi hanno pubblicato la loro ricerca online il 16 ottobre in Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze.
“Siamo interessati a come gli enzimi sintetici potrebbero essere utilizzati per controllare le proteine naturali, comprese le proteine che causano malattie”, ha detto Dingal. “La nostra speranza è quella di costruire circuiti biologici che, alla fine, possiamo introdurre nelle cellule e impregnarle di nuove funzioni, come la capacità di rilevare il cancro o risolvere i disturbi cellulari a livello molecolare.”
Dingal ha affermato che i pesci zebra sono modelli ideali per osservare come le proteine di segnalazione vengono elaborate e secrete perché non solo hanno una somiglianza di circa il 70% con il genoma umano, ma sono anche piccoli e facili da coltivare e da visualizzare al microscopio.
I ricercatori hanno studiato le interazioni tra le due proteine Vg1 e Nodal. Una delle domande che il gruppo di ricerca ha indagato è perché Vg1 rimane inattivo finché non si accoppia con Nodal per formare un complesso proteico più grande chiamato eterodimero, che viene secreto dalle cellule e segnala alle cellule embrionali di differenziarsi in tessuti e organi specifici.
“Abbiamo scoperto che ci sono proteine che agiscono come chaperoni che si legano a Vg1 e lo costringono a rimanere come monomero inattivo”, ha detto Dingal. “In presenza di Nodal, tuttavia, gli accompagnatori vengono rilasciati e Nodal può quindi dimerizzare con Vg1.”
I ricercatori hanno scoperto che l’atto dell’accoppiamento non è sufficiente per attivare Vg1 e Nodal. La porzione Vg1 del dimero deve subire un ulteriore processo di elaborazione in altre parti della cellula, compreso l’apparato di Golgi, dove gli enzimi tagliano via, o scindono, gli amminoacidi non necessari dalla sezione Vg1, proprio come un giardiniere pota un cespuglio di rose.
Per studiare l’elaborazione subita dalla Vg1, Dingal e i suoi colleghi hanno sviluppato un modo per manipolare la proteina. Utilizzando un enzima di scissione derivato da una famiglia di virus, i ricercatori hanno sviluppato un enzima sintetico che potrebbe essere diretto a tagliare amminoacidi specifici da Vg1 nell’embrione di pesce zebra.
Hanno scoperto che gli eterodimeri Vg1-nodali non devono essere sottoposti a scissione prima di essere rilasciati dalla cellula per legarsi ai recettori sulle cellule bersaglio. Vg1, tuttavia, deve subire la scissione – mentre non è richiesta la scissione di Nodal – per attivare la segnalazione sulle cellule bersaglio.
Dingal continuerà a studiare le proteine nella prossima fase del progetto per determinare, ad esempio, le regole molecolari che le proteine chaperone utilizzano per controllare la composizione dei complessi di segnalazione. Recentemente ha ricevuto una sovvenzione di 1,9 milioni di dollari (R35GM150967) dall’Istituto nazionale di scienze mediche generali presso il National Institutes of Health per continuare la sua ricerca.
Dingal, co-autore corrispondente dell’articolo, ha iniziato lo studio come ricercatore post-dottorato presso l’Università di Harvard nel laboratorio del membro dell’Accademia Nazionale delle Scienze, Dr. Alexander F. Schier, autore co-corrispondente, che ora è professore di biologia cellulare e direttore del Biozentrum dell’Università di Basilea in Svizzera. Dingal ha completato il lavoro dopo essere entrato a far parte dell’UT Dallas nel 2022. I coautori dello studio includono Medel B. Lim Suan Jr., uno studente di dottorato in ingegneria biomedica dell’UTD ed Eugene McDermott Graduate Fellow, nonché ex colleghi di Harvard.
Lo studio è stato finanziato anche da una sovvenzione (DP1-HD094764-02) dell’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development e dell’Allen Discovery Center for Cell Lineage Tracing.
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