Alcuni pazienti con sindromi mielodisplastiche, come la leucemia mieloide acuta, beneficiano di un farmaco chemioterapico chiamato decitabina che blocca la crescita del cancro. Ma molti altri sono resistenti agli effetti della decatibina o diventano resistenti nel tempo. I ricercatori del Wilmot Cancer Institute hanno scoperto un “tiro alla fune genomico” negli studi sugli animali che potrebbe influenzare il modo in cui alcuni pazienti – o alcuni tumori – rispondono alla decitabina.
In uno studio pubblicato sulla rivista Sviluppo, I ricercatori di Wilmot hanno scoperto che la decitabina induce diverse regioni del DNA a impegnarsi in un tiro alla fune per un attivatore genetico, chiamato H2A.Z. Se c’è troppo poco di questo attivatore genetico, l’espressione genetica si ferma, causando la morte delle cellule. Tuttavia, molti tipi di cancro hanno livelli molto elevati di H2A.Z, che potrebbero aiutarli a superare questo tiro alla fune indotto dalla decitabina, consentendo al cancro di crescere.
“Due anni fa, abbiamo pubblicato un articolo in cui identificavamo diversi sottotipi di cancro al seno in base alla quantità di H2A.Z nei tumori”, ha affermato Patrick Murphy, PhD, assistente professore di genetica e biologia biomedica presso il Medical Center dell’Università di Rochester e membro del programma di genetica, epigenetica e metabolismo di Wilmot, che ha condotto gli studi. “Se i nostri risultati saranno confermati negli esseri umani, potremmo essere in grado di classificare i pazienti in base alla quantità di H2A.Z presente nel loro tumore, e quindi decidere se questa terapia sarà più o meno efficace. Quindi alla fine potrebbe essere utilizzato insieme alla diagnostica medica personalizzata.”
H2A.Z è un istone, una classe di proteine attorno alle quali si avvolge il DNA. Diversi tipi di istoni avvolgono il DNA in modo più stretto, mantenendolo protetto, o più liberamente, consentendo al DNA di essere letto e trasformato in proteine che svolgono le numerose funzioni di una cellula.
H2A.Z lega liberamente il DNA, contribuendo ad attivare i geni vicini. Per molto tempo si è creduto che si legasse solo alle regioni del DNA che contengono il codice delle proteine. Tuttavia, Murphy e il socio post-dottorato Fanju Meng, PhD, hanno scoperto che H2A.Z si lega anche al “DNA spazzatura” non codificante nel pesce zebra.
“È stato allora che abbiamo iniziato a chiederci, forse non sta facendo quello che pensiamo, o forse sta facendo qualcosa in più”, ha detto Murphy. “Abbiamo sempre pensato all’H2A.Z come a un fattore che va ai geni e aiuta ad attivarli. Quindi, quando abbiamo iniziato a vederlo in punti diversi, abbiamo iniziato a porre più domande.”
Ricerche risalenti ai primi anni 2000 hanno suggerito un oscuro legame tra H2A.Z e decitabina. Studi più recenti mostrano anche che la decitabina può attivare porzioni di “DNA spazzatura” non codificanti, ma tali studi non sono riusciti a spiegare esattamente come ciò avvenga.
Finanziati in parte da un premio pilota dell’Environmental Health Science Center dell’URMC, Murphy e Meng hanno testato la connessione tra decitabina e H2A.Z utilizzando embrioni di pesce zebra. Il trattamento degli embrioni con decitabina ha attirato l’H2A.Z verso le regioni non codificanti del DNA, riattivandole, e lontano dal DNA codificante, il che ha ridotto l’espressione genetica, ucciso le cellule e arrestato la crescita dell’embrione. Negli embrioni che esprimevano alti livelli di H2A.Z – che imitavano alcuni tumori – c’era abbastanza H2A.Z da legarsi sia alle regioni codificanti che a quelle non codificanti e l’espressione genica e lo sviluppo dell’embrione erano normali.
Lo stesso effetto è stato osservato con una sostanza chimica tossica, chiamata TDCIPP, ampiamente utilizzata nei ritardanti di fiamma e nei pesticidi ed è stata riscontrata nell’urina umana e nel latte materno. La tossina ha causato lo spostamento dell’H2A.Z dalle regioni del DNA codificanti a quelle non codificanti, riducendo l’espressione genetica e interrompendo lo sviluppo dell’embrione. Ma gli embrioni che sovraesprimevano H2A.Z sono riusciti a superare il tiro alla fune e sono stati protetti dagli effetti negativi della tossina.
“Questi fattori di stress esterni – decitabina e TDCIPP – dirottano aspetti essenziali del meccanismo cellulare per causare la morte cellulare”, ha affermato Murphy. “Il nostro studio identifica vulnerabilità critiche che possono essere sfruttate per migliorare le future terapie antitumorali”.
Sono necessarie ulteriori ricerche, tuttavia, per confermare che questo meccanismo avviene anche negli esseri umani e per capire come le sequenze di DNA spazzatura siano in grado di dirottare H2A.Z. Come primo passo in questa direzione, Murphy e Meng studieranno presto questo meccanismo nelle cellule staminali embrionali dei topi, facendo il salto nei mammiferi.
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