Nuovi indizi sul mistero del prurito

I risultati, basati sulla ricerca sui topi e sulle cellule umane, sono stati riportati il ​​22 novembre Cellula. La ricerca aggiunge un tassello importante al puzzle di lunga data del prurito e aiuta a spiegare perché le malattie comuni della pelle come l’eczema e la dermatite atopica sono spesso accompagnate da prurito persistente.

In tali condizioni, l’equilibrio dei microrganismi che mantengono sana la nostra pelle viene spesso sbilanciato, permettendo così S. aureus fiorire, hanno detto i ricercatori. Finora si credeva che il prurito che si manifesta nell’eczema e nella dermatite atopica derivasse da una conseguente infiammazione della pelle. Ma le nuove scoperte lo dimostrano S. aureus provoca da solo prurito innescando una reazione a catena molecolare che culmina nella voglia di grattarsi.

“Abbiamo identificato un meccanismo completamente nuovo dietro il prurito: il batterio Stafilococco aureo, che si riscontra in quasi tutti i pazienti affetti dalla dermatite atopica cronica. Abbiamo dimostrato che il prurito può essere causato dal microbo stesso”, ha affermato l’autore senior Isaac Chiu, professore associato di immunologia presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS.

Gli esperimenti in studio lo hanno dimostrato S. aureus rilascia una sostanza chimica che attiva una proteina sulle fibre nervose che trasmettono segnali dalla pelle al cervello. Trattare gli animali con un medicinale anti-coagulazione approvato dalla FDA ha bloccato con successo l’attivazione della proteina per interrompere questo passaggio chiave nel ciclo prurito-grattamento. Il trattamento ha alleviato i sintomi e ridotto al minimo i danni alla pelle.

I risultati possono informare la progettazione di farmaci orali e creme topiche per il trattamento del prurito persistente che si verifica con varie condizioni legate a uno squilibrio del microbioma cutaneo, come la dermatite atopica, la prurigo nodularis e la psoriasi.

Il grattarsi ripetuto, segno distintivo di queste condizioni, può causare danni alla pelle e amplificare l’infiammazione.

“Il prurito può essere piuttosto debilitante nei pazienti che soffrono di malattie croniche della pelle. Molti di questi pazienti portano sulla loro pelle lo stesso microbo che abbiamo dimostrato per la prima volta può indurre prurito”, ha detto il primo autore dello studio Liwen Deng, ricercatore post-dottorato. compagno del Chiu Lab.

Identificare la candela molecolare che accende il prurito

I ricercatori hanno esposto la pelle dei topi S. aureus. Gli animali hanno sviluppato un prurito intensificato per diversi giorni e i ripetuti grattamenti hanno causato un peggioramento del danno cutaneo che si è diffuso oltre il sito di esposizione originale.

Inoltre, i topi esposti a S. aureus è diventato ipersensibile a stimoli innocui che normalmente non causano prurito. I topi esposti avevano maggiori probabilità rispetto ai topi non esposti di sviluppare prurito anomalo in risposta a un tocco leggero.

Questa risposta iperattiva, una condizione chiamata alloknesis, è comune nei pazienti con condizioni croniche della pelle caratterizzate da prurito persistente. Ma può verificarsi anche in persone senza patologie di base: pensa a quella sensazione di prurito che potresti provare con un maglione di lana.

Per determinare come il batterio innescasse il prurito, i ricercatori hanno testato più versioni modificate del batterio S. aureus microbo che è stato progettato per mancare di pezzi specifici della composizione molecolare dell’insetto. Il team si è concentrato su 10 enzimi noti per essere rilasciati da questo microbo al contatto con la pelle. Uno dopo l’altro, i ricercatori hanno eliminato nove sospetti, dimostrando che un enzima batterico chiamato proteasi V8 era l’unico responsabile dell’inizio del prurito nei topi. Anche i campioni di pelle umana di pazienti con dermatite atopica ne avevano di più S. aureus e livelli V8 più elevati rispetto ai campioni di pelle sana.

Le analisi hanno mostrato che V8 innesca il prurito attivando una proteina chiamata PAR1, che si trova sui neuroni della pelle che hanno origine nel midollo spinale e trasportano vari segnali – tatto, calore, dolore, prurito – dalla pelle al cervello. Normalmente, PAR1 rimane dormiente ma, a contatto con alcuni enzimi, incluso V8, viene attivato. La ricerca ha dimostrato che V8 taglia un’estremità della proteina PAR1 e la risveglia. Esperimenti sui topi hanno dimostrato che, una volta attivato, PAR1 avvia un segnale che il cervello alla fine percepisce come prurito. Quando i ricercatori hanno ripetuto gli esperimenti in piastre di laboratorio contenenti neuroni umani, hanno risposto anche al V8.

È interessante notare che, come hanno dimostrato gli esperimenti, varie cellule immunitarie implicate nelle allergie cutanee e classicamente note per causare prurito – mastociti e basofili – non hanno causato prurito dopo l’esposizione ai batteri. Né le sostanze chimiche infiammatorie chiamate interleuchine, o globuli bianchi, che si attivano durante le reazioni allergiche e sono note per essere elevate anche nelle malattie della pelle e persino in alcuni disturbi neurologici.

“Quando abbiamo iniziato lo studio, non era chiaro se il prurito fosse il risultato di un’infiammazione o meno”, ha detto Deng. “Abbiamo dimostrato che queste cose possono essere disaccoppiate, che non è necessariamente necessaria un’infiammazione affinché il microbo causi prurito, ma che il prurito esacerba l’infiammazione sulla pelle.”

Interrompere il ciclo prurito-grattamento

Perché PAR1, la proteina attivata da S. aureus – è coinvolto nella coagulazione del sangue, i ricercatori volevano vedere se un farmaco anticoagulante già approvato che blocca PAR1 potesse fermare il prurito. Lo ha fatto.

I topi pruriginosi a cui è stata esposta la pelle S. aureus sperimentato un rapido miglioramento quando trattato con il farmaco. Il loro desiderio di grattarsi è diminuito drasticamente, così come i danni alla pelle causati dal grattamento.

Inoltre, una volta trattati con bloccanti PAR1, i topi non avvertivano più prurito anomalo in risposta a stimoli innocui.

Il bloccante PAR1 è già utilizzato negli esseri umani per prevenire la formazione di coaguli di sangue e potrebbe essere riproposto come farmaco anti-prurito. Ad esempio, hanno osservato i ricercatori, il principio attivo del medicinale potrebbe diventare la base per creme topiche antiprurito.

Una domanda immediata che i ricercatori intendono esplorare nel lavoro futuro è se ci siano altri microbi oltre a questo S. aureus può scatenare prurito.

“Sappiamo che molti microbi, inclusi funghi, virus e batteri, sono accompagnati da prurito, ma non è chiaro come lo causino”, ha detto Chiu.

Oltre a ciò, i risultati sollevano una domanda più ampia: perché un microbo dovrebbe causare prurito? Evolutivamente parlando, cosa ci guadagna il batterio?

Una possibilità, dicono i ricercatori, è che gli agenti patogeni possano sfruttare il prurito e altri riflessi neurali a proprio vantaggio. Ad esempio, ricerche precedenti hanno dimostrato che il batterio della tubercolosi attiva direttamente i neuroni vagali per provocare la tosse, il che potrebbe consentirgli di diffondersi più facilmente da un ospite all’altro.

“È una speculazione a questo punto, ma il ciclo prurito-grattamento potrebbe avvantaggiare i microbi e consentire la loro diffusione in siti corporei distanti e verso ospiti non infetti”, ha detto Deng. “Perché abbiamo prurito e ci grattiamo? Ci aiuta o aiuta il microbo? È qualcosa che potremmo approfondire in futuro.”

Il lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health (borse R01AI168005, R01AI153185, R01NS065926, R01NS102161, R01NS111929, R37AI052453, R01AR076082, U01AI152038, UM1AI151958, R01AI1531 85, R01JL160582, F32AI172080, T32AI049928, 1R21AG075419), Iniziativa scientifica sulle allergie alimentari (FASI), Burroughs Wellcome Fund, Drako Family Fund, Jackson-Wijaya Research Fund, Canadian Institutes of Health Research (CIHR) (sovvenzioni 376560 e 469411) e ANR-PARCURE (PRCE-CE18, 2020).

Chiu fa parte del comitato consultivo scientifico di GSK Pharmaceuticals. Sulla base di questi risultati è stata depositata la domanda di brevetto provvisorio N. di serie 63/438.668, in cui alcuni coautori sono elencati come inventori.