Nuovi ruoli per i geni dell’autofagia nella gestione dei rifiuti cellulari e nell’invecchiamento

“Anche se si tratta di una ricerca molto elementare, questo lavoro ci ricorda che è fondamentale per noi capire se abbiamo tutta la storia sui diversi geni che sono stati collegati all’invecchiamento o alle malattie legate all’età”, ha affermato la professoressa Malene Hansen, Ph. .D., direttore scientifico di Buck, che è anche co-autore senior dello studio. “Se il meccanismo che abbiamo scoperto è conservato in altri organismi, ipotizziamo che potrebbe svolgere un ruolo nell’invecchiamento più ampio di quanto precedentemente apprezzato e potrebbe fornire un metodo per migliorare la durata della vita.”

Queste nuove osservazioni forniscono un’altra prospettiva su ciò che tradizionalmente si pensava accadesse durante l’autofagia.

L’autofagia è un processo di “pulizia” cellulare che promuove la salute riciclando o eliminando il DNA e l’RNA danneggiati e altri componenti cellulari in un processo degradativo in più fasi. È stato dimostrato che svolge un ruolo chiave nella prevenzione dell’invecchiamento e delle malattie legate all’invecchiamento, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari, il diabete e la neurodegenerazione. In particolare, la ricerca ha dimostrato che i geni dell’autofagia sono responsabili del prolungamento della durata della vita in una varietà di organismi longevi.

La spiegazione classica di come funziona l’autofagia è che la “rifiuti” cellulare da smaltire viene sequestrata in una vescicola circondata da membrana e infine consegnata ai lisosomi per la degradazione. Tuttavia, Hansen, che ha studiato il ruolo dell’autofagia nell’invecchiamento per gran parte della sua carriera, è rimasta incuriosita dall’accumulo di prove che indicavano che questo non era l’unico processo in cui i geni dell’autofagia possono funzionare.

“Negli ultimi anni si è diffusa l’idea che i geni nelle prime fasi dell’autofagia fossero ‘al chiaro di luna’ in processi al di fuori di questa classica degradazione lisosomiale”, ha detto. Inoltre, mentre è noto che sono necessari più geni autofagici per aumentare la durata della vita, i ruoli specifici dei tessuti di specifici geni autofagici non sono ben definiti.

Per studiare in modo completo il ruolo che i geni dell’autofagia svolgono nei neuroni – un tipo di cellula chiave per le malattie neurodegenerative – il team ha analizzato Caenorhabditis elegans, un minuscolo verme che viene spesso utilizzato per modellare la genetica dell’invecchiamento e che ha un sistema nervoso molto ben studiato. I ricercatori hanno specificamente inibito il funzionamento dei geni dell’autofagia in ogni fase del processo nei neuroni degli animali e hanno scoperto che l’inibizione neuronale dei geni dell’autofagia ad azione precoce, ma non ad azione tardiva, prolungava la durata della vita. Queste osservazioni iniziali sono state fatte nel laboratorio della dottoressa Hansen al Sanford Burnham Prebys a La Jolla, in California, prima che si trasferisse al Buck Institute nel 2021.

Un aspetto inaspettato è stato che questo allungamento della durata della vita è stato accompagnato da una riduzione delle proteine ​​aggregate nei neuroni (un aumento è associato, ad esempio, alla malattia di Huntington) e da un aumento della formazione dei cosiddetti esoferi. Queste vescicole giganti estruse dai neuroni sono state identificate nel 2017 dalla dottoressa Monica Driscoll, collaboratrice e professoressa alla Rutgers University.

“Si ritiene che gli Exopher siano essenzialmente un altro metodo di smaltimento dei rifiuti cellulari, un mega sacco di spazzatura”, ha affermato la dott.ssa Caroline Kumsta, co-autrice senior e assistente professore alla SBP. “Quando si accumula troppa spazzatura nei neuroni, o quando il normale sistema di smaltimento dei rifiuti ‘interno’ non funziona, i rifiuti cellulari vengono poi gettati via in questi esometri.”

È interessante notare che i vermi che formavano esofori avevano ridotto l’aggregazione proteica e vivevano significativamente più a lungo. Questa scoperta suggerisce un collegamento tra questo processo di smaltimento di massa e la salute generale, ha affermato Kumsta. Il team ha scoperto che questo processo dipendeva da una proteina chiamata ATG-16.2.

Lo studio ha identificato diverse nuove funzioni per la proteina autofagica ATG-16.2, inclusa la formazione dell’esofero e la determinazione della durata della vita, che hanno portato il team a ipotizzare che questa proteina svolga un ruolo non tradizionale e inaspettato nel processo di invecchiamento. Se questo stesso meccanismo funziona in altri organismi, potrebbe fornire un metodo per manipolare i geni dell’autofagia per migliorare la salute neuronale e aumentare la durata della vita.

“Ma prima dobbiamo saperne di più, in particolare come è regolato l’ATG-16.2 e se è rilevante in un senso più ampio, in altri tessuti e in altre specie”, ha detto Hansen. I team di Hansen e Kumsta stanno pianificando di proseguire con una serie di modelli di longevità, tra cui nematodi, colture cellulari di mammiferi, sangue umano e topi.

“Scoprire se ci sono più funzioni attorno ai geni dell’autofagia come ATG-16.2 sarà estremamente importante per lo sviluppo di potenziali terapie”, ha affermato Kumsta. “Attualmente si tratta di una biologia molto elementare, ma è a questo punto che siamo in termini di conoscenza di cosa fanno questi geni.”

La spiegazione tradizionale secondo cui l’invecchiamento e l’autofagia sono collegati a causa della degradazione lisosomiale potrebbe dover essere ampliata per includere ulteriori percorsi, che dovrebbero essere mirati in modo diverso per affrontare le malattie e i problemi ad essi associati. “Sarà importante saperlo in ogni caso”, ha detto Hansen. “Le implicazioni di tali funzioni aggiuntive potrebbero comportare un potenziale cambiamento di paradigma.”