La ricerca internazionale condotta dal Laboratorio di Biologia Sintetica Traslazionale del Dipartimento di Medicina e Scienze della Vita (MELIS) dell’Università Pompeu Fabra è riuscita a ingegnerizzare in modo efficiente Cutibacterium acnes -un tipo di batterio della pelle- per produrre e secernere una molecola terapeutica adatta a trattare i sintomi dell’acne. Il batterio ingegnerizzato è stato convalidato in linee cellulari cutanee e la sua somministrazione è stata convalidata nei topi. Questa scoperta apre la strada ad ampliare la strada per l’ingegneria dei batteri non trattabili per affrontare le alterazioni della pelle e altre malattie utilizzando terapie viventi.
Il gruppo di ricerca è completato da scienziati del Bellvitge Biomedical Research Institute (Idibell), dell’Università di Barcellona, della Protein Technologies Facility del Center for Genomic Adjustment, Phenocell SAS, Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane, Università di Lund e Università di Aarhus.
L’acne è una condizione comune della pelle causata dal blocco o dall’infiammazione dei follicoli pilosebacei. Il suo aspetto può variare, spaziando da brufoli e punti neri a pustole e noduli, principalmente su viso, fronte, petto, parte superiore della schiena e spalle. Sebbene l’acne sia più comune tra gli adolescenti, può colpire persone di tutte le età.
I casi più gravi di acne vengono trattati con antibiotici per uccidere i batteri che vivono nei follicoli, o con isotretinoina (nota come Accutane), un derivato della vitamina A, che induce la morte dei sebociti, le cellule epiteliali della pelle che producono sebo. Tuttavia, questi trattamenti possono causare gravi effetti collaterali come la rottura dell’omeostasi del microbioma cutaneo – perché non uccidono selettivamente i batteri – o fotosensibilità, nel caso degli antibiotici, o difetti congeniti o desquamazione estrema della pelle, nel caso dell’isotretinoina.
I risultati dello studio, pubblicati oggi su Biotecnologie della naturamostrano che i ricercatori hanno modificato con successo il genoma di Cutibacterium acnes A secernono e producono la proteina NGAL noto per essere un mediatore del farmaco contro l’acne, l’isotretinoina, che ha dimostrato di ridurre il sebo inducendo la morte dei sebociti.
“Abbiamo sviluppato una terapia topica con un approccio mirato, utilizzando ciò che la natura già possiede. Abbiamo ingegnerizzato un batterio che vive nella pelle e gli abbiamo fatto produrre ciò di cui la nostra pelle ha bisogno. Qui ci siamo concentrati sulla cura dell’acne, ma questa piattaforma può essere estesa a molte altre indicazioni”, afferma Nastassia Knödlseder, prima autrice dello studio.
Ampliare il modo di ingegnerizzare i batteri
“Finora, C. acnes era considerato un batterio intrattabile. È stato incredibilmente difficile introdurre il DNA e ottenere proteine prodotte o secrete da un elemento inserito nel suo genoma,” spiega Knödlseder, che è un postdoc presso il Laboratorio di Biologia Sintetica Traslazionale dell’UPF.
Tuttavia, da quando C. acnes sembra un interessante telaio di biologia sintetica per il trattamento delle malattie della pelle grazie al suo ambiente di nicchia all’interno dei follicoli piliferi -praticamente dove viene rilasciato il sebo-, alla sua importanza per l’omeostasi cutanea, al suo stretto contatto con bersagli terapeutici rilevanti, oltre al fatto che è stato dimostrato che attecchirsi con successo quando applicato sulla pelle umana, li ha portati a insistere sulla modifica del genoma di questo batterio non ingegnerizzabile.
Per modificare il genoma di C. acnes, il gruppo di ricerca guidato da Marc Güell si è concentrato sul miglioramento della consegna del DNA alla cellula, della stabilità del DNA all’interno della cellula e dell’espressione genetica. Gli scienziati hanno preso in considerazione misure normative sviluppando una strategia di biocontenimento per evitare l’uso di elementi che generano preoccupazioni normative come elementi genetici mobili, plasmidi o resistenza agli antibiotici. Pertanto, il batterio sintetico risultante ha caratteristiche di sicurezza tali da consentire “un’applicazione nella vita reale” e considerarlo per future terapie umane.
Sintetico C. acnes è in grado di secernere e produrre NGAL per modulare la produzione di sebo nelle linee cellulari. Quando applicati sulla pelle dei topi, l’unico modello animale in grado di testare i batteri ingegnerizzati fino ad oggi, questi si innestano, vivono e producono la proteina. Tuttavia, la pelle dei topi non è paragonabile a quella umana. Ha più pelo, è più sciolto, ha meno lipidi e un diverso meccanismo di sudorazione. Da qui la necessità di un modello alternativo, che rappresenti meglio la pelle umana, come i modelli di pelle 3D.
La strada verso la terapia
“Abbiamo sviluppato una piattaforma tecnologica che apre la strada alla modifica di qualsiasi batterio per trattare molteplici malattie. Ora siamo concentrati sull’utilizzo C. acnes per curare l’acne, ma possiamo fornire circuiti genetici per creare microbi intelligenti per applicazioni legate al rilevamento della pelle o alla modulazione immunitaria”, sottolinea Marc Güell, che ha guidato la ricerca.
Seguendo la stessa strategia, questa linea di ricerca proseguirà nell’ambito del progetto europeo “SkinDev” in cui gli scienziati del laboratorio di Biologia Sintetica Traslazionale insieme ai suoi partner progetteranno C. acnes per affrontare la dermatite atopica, una condizione infiammatoria cutanea cronica caratterizzata da pelle secca, eczema e grave irritazione, particolarmente comune tra i bambini piccoli.
Anche se qualsiasi strategia terapeutica vivente dovrebbe essere convalidata individualmente, i ricercatori mostrano il loro ottimismo nell’applicare questi microbi intelligenti agli esseri umani perché non ingegnerizzati. C. acnes è già stato testato sulla pelle dei pazienti in modo sicuro ed efficace.
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