I ricercatori hanno studiato il fattore di trascrizione SREBP, un regolatore fondamentale della biosintesi dei lipidi. Le proteine precursori SREBP, situate nel reticolo endoplasmatico (ER) della cellula, vengono trasportate attraverso l’apparato del Golgi al nucleo. Qui promuovono la trascrizione dei geni associati alla biosintesi dei lipidi, svolgendo un ruolo fondamentale nella regolazione del colesterolo. È noto che SREBP-1c, un membro specifico della famiglia SREBP, attiva la sintesi degli acidi grassi. È interessante notare che questo processo è inibito dagli acidi grassi polinsaturi. L’esatto meccanismo alla base di questo regolamento, tuttavia, resta da chiarire.
Il gruppo di ricerca ha chiarito un nuovo meccanismo di scissione di SREBP-1c, una proteina coinvolta nella sintesi degli acidi grassi, e ha confermato la sua regolazione da parte degli acidi grassi. La scissione di SREBP-1c avviene nel reticolo endoplasmatico, con la proteasi romboidale RHBDL4, situata nella membrana dell’ER, identificata come un nuovo enzima di scissione per SREBP-1c. Questo processo di scissione è attivato dagli acidi grassi saturi e disattivato dagli acidi grassi polinsaturi, suggerendo che l’attività di RHBDL4 è modulata dal tipo di acido grasso. Inoltre, il team ha scoperto un meccanismo unico in cui il complesso VCP estrae la proteina SREBP-1c scissa dal reticolo endoplasmatico. Nel fegato dei topi carenti del gene RHBDL4 e alimentati con una dieta ricca di grassi e colesterolo, l’attivazione della scissione di SREBP-1c è stata soppressa. Ciò ha inibito l’espressione di un gruppo di geni bersaglio coinvolti nella sintesi degli acidi grassi, nella sintesi e nell’assorbimento degli acidi grassi polinsaturi e nella secrezione di lipoproteine, che hanno migliorato la fisiopatologia del fegato grasso, come osservato nei topi selvatici.
La via RHBDL4-SREBP-1c, scoperta in questo studio, rappresenta un meccanismo di omeostasi lipidica regolato dagli acidi grassi. Si prevede che questa scoperta rivoluzionaria aprirà la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i disturbi metabolici e le malattie legate allo stile di vita derivanti da un metabolismo lipidico anomalo.
Questo lavoro è stato sostenuto dal programma Grants-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Inflammation Cellular Sociology) JP17H06395 (a HS), Scientific Research (A) 15H02541 e 18H04051 (a HS) e Scientific Research (C) 16K01811 e 19K11737 (a S.-IH) dal Ministero della Scienza, dell’Istruzione, della Cultura e della Tecnologia del Giappone; Sovvenzione AMED-CREST numero 16gm0910003h0002 (a HS) dall’Agenzia giapponese per la ricerca e lo sviluppo medico, AMED; e Ono Medical Research Foundation (a S.-IH).
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