Un innovativo foglio vascolare 3D a nanomatrice a tre strati che possiede molteplici caratteristiche dell’aterosclerosi è stato applicato per sviluppare un test funzionale ad alto rendimento di candidati farmaci per il trattamento di questa malattia, riferiscono nella rivista i ricercatori dell’Università dell’Alabama a Birmingham Biomateriali.
“Gli attuali modelli di aterosclerosi in vitro presentano limitazioni significative, inclusa la mancanza di un’architettura vascolare a tre strati e caratteristiche aterosclerotiche limitate”, ha affermato Ho-Wook Jun, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Ingegneria Biomedica dell’UAB e autore corrispondente. “Inoltre, non è disponibile alcun modello di aterosclerosi 3D scalabile per la valutazione di potenziali terapie tramite test ad alto rendimento.”
Le malattie cardiovascolari, causate principalmente dall’aterosclerosi, sono la principale causa di morte negli Stati Uniti. Nello sviluppo di terapie efficaci per l’aterosclerosi, i modelli in vitro sono comunemente utilizzati per valutare l’efficacia e la sicurezza di nuove terapie prima di procedere a complessi studi clinici e in vivo.
Recentemente, il Food and Drug Agency Modernization Act 2.0 degli Stati Uniti ha consentito l’uso di modelli alternativi diversi dagli animali per i test antidroga prima di passare alla sperimentazione umana. Questo cambiamento trasformativo nelle normative funge da forza trainante, ispirando la ricerca di modelli in vitro avanzati, come test cellulari e modelli basati su organoidi o intelligenza artificiale in grado di sostituire o ridurre l’uso degli animali nella valutazione dell’efficacia e della sicurezza dei farmaci. . L’obiettivo è accelerare il passaggio dalla ricerca preclinica agli studi clinici sull’uomo attraverso un processo di sviluppo dei farmaci più efficiente ed economicamente vantaggioso.
Il nuovo foglio vascolare in vitro 3D, nanomatrice a tre strati con multi-funzioni critiche di aterosclerosi, o VSA, include disfunzione delle cellule endoteliali, reclutamento di monociti, presenza di macrofagi, rimodellamento della matrice extracellulare, transizione fenotipica delle cellule muscolari lisce, secrezione di citochine infiammatorie, cellule schiumose e inizio della calcificazione. Il VSA fornisce quindi un ambiente che imita l’aterosclerosi umana per la valutazione dei farmaci.
I tre strati della struttura vascolare robusta, o VS, sono composti da: 1) cellule endoteliali aortiche umane, 2) cellule muscolari lisce aortiche umane e 3) strati di fibroblasti avventizi aortici umani. Questi imitano la struttura a strati della parete vascolare nativa, che, dall’interno verso l’esterno, è composta dai tessuti della tunica intima, della tunica media e della tunica avventizia. I ricercatori hanno creato le molteplici funzionalità critiche dell’aterosclerosi aggiungendo monociti e varie citochine pro-aterosclerotiche, fattori stimolanti le colonie e lipoproteine ossidate a bassa densità per stimolare l’aterogenesi sul foglio vascolare a nanomatrice stratificata 3D.
Il co-primo autore Jun Chen, Ph.D. e colleghi hanno utilizzato questo sistema VSA per creare test funzionali ad alto rendimento fabbricando più VSA in piastre da 48 pozzetti. I VSA sono stati sottoposti a trattamenti farmacologici e poi sono stati caratterizzati in modo completo, con particolare attenzione alla valutazione delle cellule schiumose, dell’infiammazione e dei geni associati all’aterosclerosi.
Saggi funzionali ad alto rendimento sono stati convalidati utilizzando due farmaci classici per l’aterosclerosi, rosuvastatina e sirolimus, e sono stati utilizzati per valutare due farmaci candidati, la curcumina e la colchicina, e un potenziale candidato alla terapia genica, i liposomi caricati con microRNA-146a, per il trattamento dell’aterosclerosi. I ricercatori hanno scoperto che i VSA replicavano una serie di risultati osservati da altri nei test in vivo di questi trattamenti. “L’elevata efficienza e scalabilità dei test funzionali valutati dal VSA dovrebbero facilitare la scoperta e lo sviluppo di farmaci per l’aterosclerosi”, ha affermato Chen.
“Il nostro studio si concentra sulla dimostrazione dell’uso dei VSA come un modo efficiente ed economicamente vantaggioso per studiare l’efficacia terapeutica”, ha affermato Jun. “I VSA offrono una metodologia ad alto rendimento e consentono un numero relativamente elevato di repliche biologiche, rendendoli ideali anche per la ricerca meccanicistica. Ad esempio, i VSA possono essere personalizzati per indurre l’aterosclerosi su strutture a singolo, doppio o tre strati, che fornisce informazioni sull’effetto di strati discreti sull’aterogenesi, in particolare sullo strato di fibroblasti. Inoltre, i fogli vascolari possono essere ingranditi per sviluppare test ad alto rendimento per test sulla sicurezza dei farmaci, aiutando a determinare parametri farmacologici e tossicologici da utilizzare in modelli animali”.
Endomimetics, LLC, con sede a Birmingham, ha concesso in licenza la nuova tecnologia 3D del modello di aterosclerosi del foglio vascolare a nanomatrice a tre strati attraverso il Bill L. Harbert Institute for Innovation and Entrepreneurship dell’UAB, che gestisce la proprietà intellettuale dell’università.
“Il mercato dei farmaci contro l’aterosclerosi è un segmento ampio e in crescita dell’industria farmaceutica”, ha affermato Joseph Garner, Ph.D., CEO di Endomimetics. “Questo mercato sta vivendo una crescita significativa a causa della crescente prevalenza di malattie cardiovascolari, dei progressi nella ricerca farmaceutica e dello sviluppo di trattamenti innovativi per l’aterosclerosi. Entro il 2032, si prevede che questo mercato raggiungerà i 26,9 miliardi di dollari con un tasso di crescita annuo composto del 2,8% dal 2023 al 2023. 2032. Il Nord America detiene attualmente la quota di mercato dominante con oltre il 41%.”
Brigitta Brott, MD, coautrice, cardiologa interventista e professoressa presso la Divisione di Malattie Cardiovascolari del Dipartimento di Medicina dell’UAB, ha affermato: “Endomimetics e UAB collaboreranno con aziende farmaceutiche per valutare potenziali candidati per il trattamento dell’aterosclerosi, utilizzando il nostro sistema basato su VSA test di efficacia e sicurezza. Questo approccio può essere esteso anche per valutare altri farmaci per condizioni come il diabete, l’obesità e le malattie legate al fegato, dove l’aterosclerosi è prevalente in molti pazienti”.
Endomimetics prevede di fornire questo modello innovativo di aterosclerosi questa primavera per valutare vari tipi di potenziali terapie. “I nostri test sull’aterosclerosi apriranno la strada a candidati terapeutici che prendono di mira direttamente la placca umana e la parete dell’arteria aterosclerotica e genereranno ampi dati predittivi sulle loro risposte, il che è fondamentale per definire la finestra terapeutica di questi candidati e fornire basi essenziali per studi futuri “, ha detto Jun.
Presso Endomimetics, Jun è direttore scientifico e Brott è direttore medico.
Coautori con Jun, Chen e Brott nello studio, “Fogli vascolari a nanomatrice aterosclerotica a tre strati per una valutazione terapeutica ad alto rendimento”, sono Xixi Zhang, Robbie Cross Jr., Yujin Aha, Gillian Huskin, Dipartimento di ingegneria biomedica dell’UAB; Will Evans, partenariato medico tra l’Università di Augusta e l’Università della Georgia, Atene, Georgia; Patrick Taejoon Hwang, Endomimetica; Jeong-a Kim, Dipartimento di Medicina, Divisione di Endocrinologia e Metabolismo dell’UAB; Hanjoong Jo, Georgia Institute of Technology e Emory University, Atlanta, Georgia; e Young-sup Yoon, Facoltà di Medicina, Emory University. Zhang è un co-primo autore.
Il sostegno è arrivato dalla sovvenzione HL163802 del National Institutes of Health.
“La collaborazione di successo pubblico-privato tra Endomimetics e UAB dimostra come UAB offra ai potenziali collaboratori un ottimo ambiente per la ricerca e lo sviluppo di idee innovative per affrontare problemi clinicamente significativi”, ha affermato Jun. “Il team di Endomimetics apprezza l’eccellente rapporto di lavoro che esiste tra l’azienda, la UAB School of Engineering, la Marnix E. Heersink School of Medicine e il Bill L. Harbert Institute for Innovation and Entrepreneurship presso UAB.”
Alla UAB, Medicina è un dipartimento della Heersink School of Medicine e Ingegneria Biomedica è un dipartimento congiunto delle scuole di Ingegneria e Medicina.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
