Più che in profondità: uno sguardo molecolare ai meccanismi alla base della variazione della pigmentazione

“Nonostante l’abbondante diversità genetica all’interno delle popolazioni africane, queste sono state storicamente sottorappresentate negli studi genetici”, afferma l’autrice senior Sarah Tishkoff, professoressa della Penn Integrates Knowledge University con incarichi alla Perelman School of Medicine e alla School of Arts & Sciences. “I nostri risultati offrono nuove informazioni sulla base genetica e sulla storia evolutiva della diversità del colore della pelle, contribuendo a una rappresentazione più chiara dell’evoluzione umana.”

La storia dell’evoluzione umana è ricca e diversificata quanto gli adattamenti riscontrati nelle popolazioni del mondo, afferma Tishkoff. Nota che, tra i molti tratti adattativi, il colore della pelle si distingue come uno dei più noti. Le tonalità della pelle più scure, prevalenti nelle regioni equatoriali, fungono da protezione solare naturale, evolvendosi nel corso dei millenni per proteggere queste popolazioni dalle intense radiazioni ultraviolette del sole. Al contrario, una pigmentazione più chiara, come si vede nelle popolazioni più vicine ai poli, è un adattamento per mitigare i rischi di un’esposizione solare insufficiente massimizzando la produzione di vitamina D, che è innescata dall’esposizione ai raggi UV.

“Il nostro approccio prevedeva studi di associazione sull’intero genoma del colore della pelle di oltre 1.500 individui dell’Africa orientale e meridionale, nonché la scansione del genoma per identificare varianti genetiche che sono altamente differenziate tra la popolazione San di lingua Khoesan leggermente pigmentata e altri africani e africani con pigmentazione scura. potrebbe svolgere un ruolo nell’adattamento locale di quella popolazione”, afferma Yuanqing Feng, primo autore dell’articolo e ricercatore post-dottorato presso il Tishkoff Lab.

I ricercatori notano che la pigmentazione è un tratto complesso influenzato da centinaia di varianti sparse nel genoma, la maggior parte situate in regioni non codificanti. Queste varianti non codificanti possono influenzare l’espressione di geni situati fino a un milione di basi di distanza. Il vasto numero di mutazioni associate al colore della pelle e l’incertezza che circonda i geni bersaglio regolati da queste mutazioni rendono particolarmente arduo per i ricercatori trovare i precisi meccanismi genetici che governano questo tratto.

Feng e collaboratori hanno utilizzato test reporter massicciamente paralleli per discernere le attività regolatorie di migliaia di varianti. Questa tecnica ad alto rendimento ha ristretto le migliaia di candidati a 165 varianti funzionali. Per identificare i geni bersaglio di queste varianti funzionali, Feng ha ulteriormente costruito mappe di interazione della cromatina ad alta risoluzione nelle cellule melanocitiche utilizzando test di cattura della conformazione della cromatina. “Si tratta di una mappa genomica 3D ad alta risoluzione nelle cellule di melanoma che sarà preziosa per gli studi sulla regolazione genetica nella pigmentazione e nella biologia del melanoma”, afferma Feng.

Utilizzando l’editing genomico basato su CRISPR/Cas9, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni in un potenziatore di OCA2, un gene associato all’albinismo, potrebbero portare a una riduzione del 75% dei livelli di melanina rispetto alle cellule di controllo. All’interno dello stesso potenziatore OCA2, i ricercatori hanno identificato due varianti regolatorie ravvicinate, stimate in 1,2 milioni di anni e in 57mila anni, quest’ultima coincidente con il periodo della migrazione umana dall’Africa.

“Questo caso illustra la continua evoluzione del colore della pelle umana, ed è notevole osservare gli effetti significativi sulla pigmentazione della pelle attribuiti a un singolo potenziatore”, afferma Feng.

I San hanno una pigmentazione relativamente più chiara rispetto ad altre popolazioni africane e possiedono i lignaggi genetici più antichi negli esseri umani. Sebbene si ipotizzi che il colore chiaro della pelle dei San possa derivare dall’adattamento all’ambiente dell’Africa meridionale, le basi genetiche di questo adattamento rimangono sfuggenti. I ricercatori hanno individuato diverse varianti normative cruciali vicino al MITF, LEF1 e TRPS1 che contribuiscono all’adattamento del colore della pelle osservato nei San.

“MITF, LEF1 e TRPS1 sono coinvolti nelle vie di segnalazione che regolano sia la differenziazione dei melanociti che lo sviluppo dei capelli”, afferma Tishkoff. “Ciò suggerisce che le varianti che influenzano la pigmentazione più chiara della pelle osservata nei San possono anche contribuire alla loro caratteristica morfologia dei capelli”. la variante vicino a TRPS1 associata al colore della pelle più chiaro ha una frequenza quasi del 100% nei San e nella maggior parte dei non africani, mentre la variante associata al colore della pelle più scuro è comune nella maggior parte delle altre popolazioni africane e nella popolazione melanesiana con pigmentazione scura, un esempio lampante degli adattamenti globali all’esposizione ai raggi UV.”

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto un nuovo gene che influisce sulla pigmentazione della pelle umana, CYB561A3, che regola l’omeostasi del ferro e influenza i livelli di melanina nelle cellule melanocitiche. “Per quanto ne sappiamo, il ruolo di CYB561A3 nella pigmentazione della pelle non è stato riportato prima. Curiosamente, ci sono stati rapporti che collegano l’infusione di ferro per via endovenosa all’iperpigmentazione cutanea. Dato che CYB561A3 codifica per una ferro reduttasi, sono curioso di sapere il ruolo di questa proteina nella questo processo”, dice Tishkoff.

“I nostri risultati sottolineano la complessità dei fattori genetici che influenzano il colore della pelle e i vantaggi derivanti dall’inclusione di popolazioni etnicamente diverse e sottorappresentate negli studi genetici”, afferma. “Condurre studi funzionali sull’impatto delle varianti non codificanti migliorerà la nostra comprensione della genetica alla base dei complessi tratti umani e del rischio di malattie”.

“Le popolazioni incluse in questo studio provengono da regioni remote dell’Africa e hanno richiesto l’uso di un laboratorio mobile allestito nei siti sul campo”, afferma Tishkoff. “La collaborazione con i nostri partner in Africa è stata fondamentale per il successo di questo progetto di ricerca.”

Nella ricerca futura, il laboratorio Tishkoff vorrebbe utilizzare il suo approccio innovativo di genomica funzionale per identificare più varianti genetiche che contribuiscono alla pigmentazione umana e ad altri tratti adattativi in ​​un campione più ampio di africani etnicamente diversi.

Sarah Tishkoff è professoressa di Genetica e Biologia alla David and Lyn Silfen University e professoressa alla Penn Integrates Knowledge University con incarichi presso il Dipartimento di Genetica e il Dipartimento di Medicina della Perelman School of Medicine e il Dipartimento di Biologia della School of Arts & Sciences presso l’Università Università della Pennsylvania.

Yuanqing Feng è un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Tishkoff della Penn.

Altri autori includono Ning Xie, Chao Zhang, Fang Zhang e Matthew EB Hansen di Penn; Fumitaka Inoue dell’Università di Kyoto; Shaohua Fan dell’Università di Fudan; Thomas Nyambo della Hubert Kairuki Memorial University; Sununguko Wata Mpoloka e Gaonyadiwe George Mokone dell’Università del Botswana; Charles Fokunang e Alfred K. Njamnshi dell’Università di Yaoundé; Gurja Belay dell’Università di Addis Abeba; Michael S. Marks dell’Ospedale pediatrico del Philadelphia Research Institute; Elena Oancea della Brown University; e Nadav Ahituv dell’Università della California, San Francisco.

Questa ricerca è stata supportata dal National Institutes of Health (concessioni R35GM134957-01, 3UM1HG009408-02S1, 1R01GM113657-01, 5R01AR076241-02 e 1S10OD010786-01) e dal Penn Skin Biology and Disease Resource-based Center (Grant NIH P30-AR06958 9 ).