Il progetto della vita umana si trova nel DNA nel nucleo di ciascuna delle nostre cellule. Nelle cellule umane, circa due metri e mezzo di questo materiale genetico devono essere condensati per adattarsi al nucleo. La condensazione del DNA non è casuale. Per funzionare correttamente, il materiale genetico è altamente organizzato in strutture ad anello che spesso riuniscono sezioni ampiamente separate del genoma, fondamentali per la regolazione dell’attività genetica. In un nuovo articolo pubblicato in Comunicazioni sulla naturaGli scienziati dell’USC Stem Cell del laboratorio di Oliver Bell spiegano come questi circuiti possano aiutare a reprimere o silenziare l’attività genetica, con effetti potenzialmente di vasta portata sulla salute umana.
“È necessario un meccanismo di regolamentazione attentamente orchestrato per garantire che ogni cellula del corpo esprima il proprio set di geni corretto per esercitare la sua funzione dedicata”, ha affermato il primo autore dello studio Daniel Bsteh, che ha iniziato la ricerca presso l’Istituto di biotecnologia molecolare dell’Accademia austriaca. of Sciences (IMBA), e lo ha completato presso la Keck School of Medicine della USC durante il suo dottorato di ricerca. Attualmente ricopre il ruolo di Liquid Biopsy Core Manager presso l’USC Norris Comprehensive Cancer Center.
Nello studio, Bsteh e i suoi colleghi hanno esaminato specificamente i geni dello sviluppo che vengono repressi da molecole note come Polycomb Repressive Complexes 1 e 2 (PRC1 e PRC2). PRC1 e PRC2 sono regolatori che impediscono ai geni dello sviluppo di attivarsi nel momento sbagliato o nella cellula sbagliata, cosa che ha dimostrato di causare cambiamenti nell’identità cellulare, portando a difetti dello sviluppo o alla trasformazione in cellule tumorali.
Quando i geni repressi da PRC1 e PRC2 si uniscono, il genoma forma degli anelli. È noto che i circuiti svolgono un ruolo nell’attivazione dei geni, ma è stato più impegnativo studiare come potrebbero aiutare a reprimere i geni. Ciò è dovuto all’interdipendenza dei circuiti con un diverso tipo di meccanismo di repressione genetica noto come modificazioni istoniche.
Attraverso uno screening genetico condotto su cellule staminali embrionali di topo, gli scienziati hanno identificato una proteina, PDS5A, che modifica i loop senza influenzare le modifiche degli istoni. Ciò ha consentito a Bsteh e colleghi di studiare in modo specifico gli effetti dei loop e dell’organizzazione del genoma 3D sul silenziamento genico.
La perdita di PDS5A ha interrotto i circuiti e quindi le interazioni a lungo raggio tra i geni dello sviluppo repressi. Inoltre, il collegamento in loop dei geni mantiene lo stato silenzioso. Quando i geni repressi PRC1 e PRC2 vengono fisicamente separati, eliminando i circuiti, i geni normalmente silenziosi si attivano in modi aberranti.
“PDS5A è una subunità di un complesso proteico più grande chiamato coesione, che è il regolatore principale dell’organizzazione del genoma 3D”, ha affermato Bell, assistente professore di biochimica e medicina molecolare, biologia delle cellule staminali e medicina rigenerativa e membro dell’USC. Centro oncologico completo Norris. “È noto che le mutazioni della coesione causano diverse malattie umane, inclusi i disturbi dello sviluppo e il cancro. Ciò che colpisce della nostra scoperta è che rivela una dipendenza dell’attività di PRC 1 e PRC 2 dalla precisa regolazione dell’organizzazione del genoma 3D da parte della coesione, suggerendo che “le coesinopatie ‘ potrebbe essere collegato a un silenziamento genetico aberrante nello sviluppo.”
Altri autori includono Hagar F. Moussa, Georg Michlits, Ramesh Yelagandula, Jingkui Wang e Ulrich Elling dell’IMBA.
Il sostegno a questa ricerca è arrivato dall’Accademia austriaca delle scienze, dal Gruppo Nuove Frontiere dell’Accademia austriaca delle scienze (sovvenzione NFG-05), dal Premio per lo sviluppo della carriera del programma scientifico Human Frontiers (CDA00036/2014-C) e dal finanziamento delle startup da parte dell’Accademia austriaca delle scienze. Centro oncologico completo dell’USC Norris.
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