Ogni anno circa un milione di persone in tutto il mondo vengono infettate dall’HIV, il virus che causa l’AIDS. Per replicarsi e diffondere l’infezione, il virus deve introdurre di nascosto il suo materiale genetico nel nucleo della cellula e integrarlo in un cromosoma. I gruppi di ricerca guidati da Dirk Görlich del Max Planck Institute for Multidisciplinary Science e Thomas Schwartz del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno ora scoperto che il suo capside si è evoluto in un trasportatore molecolare. In quanto tale, può violare direttamente una barriera cruciale, che normalmente protegge il nucleo cellulare dagli invasori virali. Questa modalità di contrabbando mantiene il genoma virale invisibile ai sensori antivirali nel citoplasma.
Quarant’anni dopo la scoperta del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) come causa dell’AIDS, disponiamo di terapie che tengono efficacemente sotto controllo l’agente patogeno, ma non esiste ancora una cura. Il virus infetta alcune cellule immunitarie e dirotta il loro programma genetico per moltiplicare e replicare il proprio materiale genetico. Le cellule infette producono quindi la generazione successiva di virus fino a quando non vengono definitivamente distrutte. I sintomi di immunodeficienza dell’AIDS derivano dalla massiccia perdita di cellule immunitarie che normalmente combattono virus e altri agenti patogeni.
Per utilizzare le risorse della cellula ospite, l’HIV deve contrabbandare il suo materiale genetico attraverso le linee di difesa cellulare nel nucleo della cellula. Il nucleo, tuttavia, è strettamente sorvegliato. Il suo involucro nucleare impedisce a proteine indesiderate o virus dannosi di entrare nel nucleo e alle macromolecole da una fuga incontrollata. Tuttavia, le proteine selezionate possono passare perché la barriera non è sigillata ermeticamente.
Migliaia di minuscoli pori nucleari nell’involucro nucleare forniscono un passaggio. Controllano questi processi di trasporto con l’aiuto di importine ed esportazioni, trasportatori molecolari che catturano carichi con “codici di accesso” molecolari validi e li consegnano attraverso il canale dei pori nucleari. Un materiale “intelligente” trasforma questi pori in una delle macchine di smistamento e trasporto più efficienti della natura.
Smistamento “intelligente” nel poro nucleare
Questo materiale “intelligente”, chiamato fase FG, è gelatinoso e impenetrabile per la maggior parte delle macromolecole. Riempie e blocca il canale dei pori nucleari. Le importazioni e le esportazioni, tuttavia, possono passare perché le loro superfici sono ottimizzate per scorrere attraverso una fase FG.
Il controllo dei confini della cellula nella fase FG avviene in modo estremamente rapido, nell’arco di pochi millisecondi. Allo stesso modo, la sua capacità di trasporto è enorme: un singolo poro nucleare può trasferire fino a 1.000 trasportatori al secondo attraverso il suo canale. Anche con una densità di traffico così elevata, la barriera dei pori nucleari rimane intatta e continua a sopprimere i valichi di frontiera indesiderati. L’HIV, tuttavia, sovverte questo controllo.
Materiale genetico contrabbandato
“L’HIV impacchetta il suo genoma in un capside. Prove recenti suggeriscono che il genoma rimane all’interno del capside finché non raggiunge il nucleo, e quindi anche quando supera il poro nucleare. Ma c’è un problema di dimensioni”, spiega Thomas Schwartz del MIT. Il canale del poro centrale è largo da 40 a 60 nanometri. Il capside ha una larghezza di circa 60 nanometri e potrebbe passare attraverso i pori. Tuttavia, un normale carico cellulare sarebbe comunque coperto da uno strato trasportatore che aggiunge almeno altri dieci nanometri. Il capside dell’HIV sarebbe quindi largo 70 nanometri, troppo grande per un poro nucleare. “Tuttavia, la tomografia crioelettronica ha dimostrato che il capside dell’HIV penetra nel poro nucleare. Ma come ciò avvenga è stato finora un mistero nell’infezione da HIV”, afferma Görlich, direttore del Max Planck.
Il camuffamento come trasportatore molecolare
Insieme a Schwartz ha ora scoperto come il virus supera il suo problema di dimensioni, ovvero attraverso un sofisticato adattamento molecolare. “Il capside dell’HIV si è evoluto in un trasportatore con una superficie simile all’importina. In questo modo può scivolare attraverso la fase FG del poro nucleare. Il capside dell’HIV può quindi entrare nel poro nucleare senza aiutare i trasportatori e bypassare il meccanismo protettivo che altrimenti impedisce ai virus di invadere il nucleo cellulare”, spiega il biochimico.
Il suo team è riuscito a riprodurre le fasi FG in laboratorio. “Al microscopio, le fasi FG appaiono come sfere di dimensioni micrometriche che escludono completamente le proteine normali, ma praticamente risucchiano il capside dell’HIV con il suo contenuto racchiuso”, riferisce Liran Fu, uno dei primi autori dello studio ora pubblicato sulla rivista Natura. “Allo stesso modo, il capside viene risucchiato nel canale dei pori nucleari. Ciò accade anche dopo che tutti i trasportatori cellulari sono stati rimossi.”
Sotto un aspetto il capside dell’HIV differisce fondamentalmente dai trasportatori precedentemente studiati che attraversano i pori nucleari: incapsula completamente il suo carico e quindi nasconde il suo carico utile genomico ai sensori antivirali nel citoplasma. Utilizzando questo trucco, il materiale genetico virale può essere introdotto di nascosto attraverso il sistema di difesa virale cellulare senza essere riconosciuto e distrutto. “Ciò la rende un’altra classe di trasportatori molecolari accanto alle importine e alle esportazioni”, sottolinea Görlich.
Ci sono ancora molte domande senza risposta, come dove e come il capside si disintegra per rilasciare il suo contenuto. Tuttavia, l’osservazione che il capside è un trasportatore simile all’importina potrebbe un giorno essere sfruttata per migliori terapie contro l’AIDS.
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