Scoperti geni chiave collegati al danno al DNA e alle malattie umane

Il lavoro fornisce approfondimenti sulla progressione del cancro e sulle malattie neurodegenerative, nonché una potenziale via terapeutica sotto forma di un inibitore proteico.

Il genoma contiene tutti i geni e il materiale genetico all’interno delle cellule di un organismo. Quando il genoma è stabile, le cellule possono replicarsi e dividersi accuratamente, trasmettendo le informazioni genetiche corrette alla generazione successiva di cellule. Nonostante la sua importanza, si sa poco sui fattori genetici che governano la stabilità, la protezione, la riparazione e la prevenzione del danno al DNA del genoma¹.

In questo nuovo studio, i ricercatori del Wellcome Sanger Institute e i loro collaboratori del Dementia Research Institute del Regno Unito presso l’Università di Cambridge, si sono proposti di comprendere meglio la biologia della salute cellulare e identificare i geni chiave per il mantenimento della stabilità del genoma.

Utilizzando una serie di linee di topi geneticamente modificati, il team ha identificato 145 geni che svolgono un ruolo chiave nell’aumentare o diminuire la formazione di strutture di micronuclei anormali.². Queste strutture indicano instabilità genomica e danni al DNA e sono segni comuni di invecchiamento e malattie.

Gli aumenti più drammatici nell’instabilità genomica sono stati osservati quando i ricercatori hanno eliminato il gene DSCC1, aumentando di cinque volte la formazione anomala di micronuclei. I topi privi di questo gene rispecchiavano caratteristiche simili ai pazienti umani con disturbi di coesinopatia³sottolineando ulteriormente la rilevanza di questa ricerca per la salute umana.

Utilizzando lo screening CRISPR, i ricercatori hanno dimostrato che questo effetto è innescato da DSCC1 la perdita potrebbe essere parzialmente invertita attraverso l’inibizione della proteina SIRT1⁴. Ciò offre una strada molto promettente per lo sviluppo di nuove terapie.

I risultati aiutano a far luce sui fattori genetici che influenzano la salute dei genomi umani nel corso della vita e sullo sviluppo delle malattie.

Il professor Gabriel Balmus, autore senior dello studio presso il Dementia Research Institute del Regno Unito presso l’Università di Cambridge, già presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: “L’esplorazione continua dell’instabilità genomica è vitale per sviluppare trattamenti su misura che affrontino le cause genetiche alla radice, con l’obiettivo di migliorare i risultati e la qualità complessiva della vita degli individui in varie condizioni. Il nostro studio sottolinea il potenziale degli inibitori SIRT come percorso terapeutico per le coesinopatie e altri disturbi genomici. Suggerisce che un intervento precoce, mirato specificamente a SIRT1, potrebbe aiutare a mitigare l’impatto cambiamenti biologici legati all’instabilità genomica prima che progrediscano”.

Il dottor David Adams, primo autore dello studio presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: “La stabilità genomica è fondamentale per la salute delle cellule, influenzando uno spettro di malattie dal cancro alla neurodegenerazione, eppure questa è stata un’area di ricerca relativamente sottoesplorata. Il lavoro, durato 15 anni, esemplifica ciò che si può imparare da uno screening genetico imparziale e su larga scala. I 145 geni identificati, in particolare quelli legati alle malattie umane, offrono obiettivi promettenti per lo sviluppo di nuove terapie per malattie guidate dall’instabilità genomica come il cancro e disturbi dello sviluppo neurologico.”

Appunti:

1. Varie fonti di danno al genoma possono includere radiazioni, esposizione chimica ed errori durante i processi di replicazione o riparazione del DNA.
2. I micronuclei sono piccole strutture anomale, spesso definite “fabbriche di mutazioni”, contenenti materiale genetico fuori posto, che altrimenti dovrebbe trovarsi nel nucleo della cellula. La loro presenza significa un aumento del rischio di malattie come il cancro e disturbi dello sviluppo.
3. I disordini della coesinopatia sono un gruppo di condizioni genetiche derivanti dalla disfunzione delle proteine ​​di coesione, essenziali per la corretta organizzazione e segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare. Ciò può portare a una serie di anomalie dello sviluppo, disabilità intellettiva, caratteristiche facciali distintive e ritardo della crescita.
4. Quando la proteina SIRT1 è stata soppressa, il danno al DNA si è ridotto e si sono potuti salvare gli effetti negativi della proteina DSCC1 perdita associata alla rottura della coesione. Questa azione è avvenuta ripristinando i livelli chimici di una proteina chiamata SMC3.