I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Come si sarebbero potute formare le prime cellule sulla Terra

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Circa 4 miliardi di anni fa, la Terra stava sviluppando condizioni adatte alla vita. Gli studiosi dell’origine della vita spesso si chiedono se il tipo di chimica trovata sulla Terra primordiale fosse simile a ciò che la vita richiede oggi. Sanno che gli accumuli sferici di grassi, chiamati protocellule, furono i precursori delle cellule durante questa emergenza della vita. Ma come sono nate e come si sono diversificate le protocellule semplici per dare vita alla vita sulla Terra?

Ora, gli scienziati della Scripps Research hanno scoperto un percorso plausibile su come le protocellule potrebbero essersi formate e progredite chimicamente per consentire una varietà di funzioni.

I risultati, pubblicati online il 29 febbraio 2024 sulla rivista Chimica, suggeriscono che un processo chimico chiamato fosforilazione (in cui i gruppi fosfato vengono aggiunti alla molecola) potrebbe essersi verificato prima di quanto precedentemente previsto. Ciò porterebbe a protocellule strutturalmente più complesse, a doppia catena, in grado di ospitare reazioni chimiche e dividersi con una vasta gamma di funzionalità. Rivelando come si sono formate le protocellule, gli scienziati possono comprendere meglio come potrebbe aver avuto luogo l’evoluzione iniziale.

“Ad un certo punto, ci chiediamo tutti da dove veniamo. Ora abbiamo scoperto un modo plausibile secondo cui i fosfati avrebbero potuto essere incorporati in strutture simili a cellule prima di quanto si pensasse in precedenza, il che pone le basi per la vita”, afferma Ramanarayanan Krishnamurthy, PhD, autore senior co-corrispondente e professore presso il Dipartimento di Chimica della Scripps Research. “Questa scoperta ci aiuta a comprendere meglio gli ambienti chimici della Terra primordiale in modo da poter scoprire le origini della vita e come la vita può evolversi sulla Terra primordiale.”

Krishnamurthy e il suo team studiano come si sono verificati i processi chimici che hanno causato le semplici sostanze chimiche e le formazioni che erano presenti prima dell’emergere della vita nella Terra prebiotica. Krishnamurthy è anche co-leader di un’iniziativa della NASA che indaga su come la vita sia emersa da questi primi ambienti.

In questo studio, Krishnamurthy e il suo team hanno collaborato con il laboratorio del biofisico della materia soffice Ashok Deniz, PhD, autore senior e co-corrispondente e professore presso il Dipartimento di biologia strutturale e computazionale integrativa presso Scripps Research. Hanno cercato di esaminare se i fosfati potessero essere stati coinvolti durante la formazione delle protocellule. I fosfati sono presenti in quasi tutte le reazioni chimiche del corpo, quindi Krishnamurthy sospettava che potessero essere presenti prima di quanto si credesse in precedenza.

Gli scienziati pensavano che le protocellule si formassero da acidi grassi, ma non era chiaro come le protocellule passassero da una catena singola a una doppia catena di fosfati, che è ciò che consente loro di essere più stabili e di ospitare reazioni chimiche.

Gli scienziati volevano imitare condizioni prebiotiche plausibili, ovvero gli ambienti che esistevano prima della comparsa della vita. Per prima cosa hanno identificato tre probabili miscele di sostanze chimiche che potrebbero potenzialmente creare vescicole, strutture sferiche di lipidi simili alle protocellule. Le sostanze chimiche utilizzate includevano acidi grassi e glicerolo (un sottoprodotto comune della produzione di sapone che potrebbe essere esistito durante la Terra primordiale). Successivamente, hanno osservato le reazioni di queste miscele e hanno aggiunto ulteriori sostanze chimiche per creare nuove miscele. Queste soluzioni sono state raffreddate e riscaldate ripetutamente durante la notte con qualche agitazione per favorire le reazioni chimiche.

Hanno quindi utilizzato coloranti fluorescenti per ispezionare le miscele e giudicare se si fosse verificata la formazione di vescicole. In alcuni casi, i ricercatori hanno anche variato il pH e i rapporti dei componenti per comprendere meglio l’impatto di questi fattori sulla formazione delle vescicole. Hanno inoltre esaminato l’effetto degli ioni metallici e della temperatura sulla stabilità delle vescicole.

“Le vescicole sono state in grado di passare da un ambiente di acidi grassi a un ambiente di fosfolipidi durante i nostri esperimenti, suggerendo che un ambiente chimico simile avrebbe potuto esistere 4 miliardi di anni fa”, afferma il primo autore Sunil Pulletikurti, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Krishnamurthy.

Si scopre che gli acidi grassi e il glicerolo potrebbero aver subito la fosforilazione per creare quella struttura a doppia catena più stabile. In particolare, gli esteri degli acidi grassi derivati ​​dal glicerolo potrebbero aver portato a vescicole con diverse tolleranze agli ioni metallici, alle temperature e al pH: un passo fondamentale nella diversificazione dell’evoluzione.

“Abbiamo scoperto un percorso plausibile su come i fosfolipidi potrebbero essere emersi durante questo processo evolutivo chimico”, afferma Deniz. “È emozionante scoprire come le prime sostanze chimiche potrebbero essere passate per consentire la vita sulla Terra. I nostri risultati suggeriscono anche una ricchezza di fisica intrigante che potrebbe aver giocato un ruolo funzionale chiave lungo il percorso verso le cellule moderne”.

Successivamente, gli scienziati intendono esaminare il motivo per cui alcune vescicole si sono fuse mentre altre si sono divise per comprendere meglio i processi dinamici delle protocellule.

Il lavoro è stato sostenuto dalla NASA Astrobiology-Exobiology (sovvenzione 80NSSC20K0625) e Simons Foundation (sovvenzione 327124FY19).



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