I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Quando i pensieri fluiscono in una direzione

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Contrariamente alle ipotesi precedenti, le cellule nervose nella neocorteccia umana sono cablate in modo diverso rispetto ai topi. Questi sono i risultati di un nuovo studio condotto da Charité – Universitätsmedizin Berlin e pubblicato sulla rivista Scienza.* Lo studio ha scoperto che i neuroni umani comunicano in una direzione, mentre nei topi i segnali tendono a fluire in loop. Ciò aumenta l’efficienza e la capacità del cervello umano di elaborare le informazioni. Queste scoperte potrebbero favorire lo sviluppo delle reti neurali artificiali.

La neocorteccia, una struttura fondamentale per l’intelligenza umana, ha uno spessore inferiore a cinque millimetri. Lì, nello strato più esterno del cervello, 20 miliardi di neuroni elaborano innumerevoli percezioni sensoriali, pianificano azioni e costituiscono la base della nostra coscienza. Come fanno questi neuroni a elaborare tutte queste informazioni complesse? Ciò dipende in gran parte da come sono “collegati” tra loro.

Neocorteccia più complessa: diversa elaborazione delle informazioni

“La nostra precedente comprensione dell’architettura neurale nella neocorteccia si basa principalmente sui risultati di modelli animali come i topi”, spiega il prof. Jörg Geiger, direttore dell’Istituto di neurofisiologia della Charité. In questi modelli, i neuroni vicini spesso comunicano tra loro come se fossero in dialogo. Un neurone ne segnala un altro, e poi quello invia un segnale indietro. Ciò significa che le informazioni spesso fluiscono in cicli ricorrenti.”

La neocorteccia umana è molto più spessa e complessa di quella di un topo. Tuttavia, i ricercatori avevano precedentemente ipotizzato – in parte a causa della mancanza di dati – che seguisse gli stessi principi di base della connettività. Un team di ricercatori del Charité guidato da Geiger ha ora utilizzato campioni di tessuto eccezionalmente rari e una tecnologia all’avanguardia per dimostrare che non è così.

Un metodo intelligente per ascoltare la comunicazione neuronale

Per lo studio, i ricercatori hanno esaminato il tessuto cerebrale di 23 persone che erano state sottoposte a neurochirurgia alla Charité per curare l’epilessia resistente ai farmaci. Durante l’intervento chirurgico, dal punto di vista medico era necessario rimuovere il tessuto cerebrale per poter accedere alle strutture malate sottostanti. I pazienti avevano acconsentito all’utilizzo di questo tessuto di accesso per scopi di ricerca.

Per poter osservare i flussi di segnali tra neuroni vicini nello strato più esterno della neocorteccia umana, il team ha sviluppato una versione migliorata della cosiddetta tecnica “multipatch”. Ciò ha permesso ai ricercatori di ascoltare le comunicazioni che avvengono tra un massimo di dieci neuroni contemporaneamente (per i dettagli vedere “Informazioni sul metodo”). Di conseguenza, sono stati in grado di effettuare il numero necessario di misurazioni per mappare la rete nel breve tempo prima che le cellule cessassero la loro attività al di fuori del corpo. In totale, hanno analizzato i canali di comunicazione tra quasi 1.170 neuroni con circa 7.200 possibili connessioni.

Feed-forward invece che ciclicamente

Hanno scoperto che solo una piccola frazione dei neuroni è impegnata in un dialogo reciproco. “Negli esseri umani, invece, le informazioni tendono a fluire in una direzione. Raramente ritornano al punto di partenza, direttamente o attraverso cicli”, spiega il dottor Yangfan Peng, primo autore della pubblicazione. Ha lavorato allo studio presso l’Istituto di Neurofisiologia e ora lavora presso il Dipartimento di Neurologia e il Centro di ricerca sulle neuroscienze di Charité. Il team ha utilizzato una simulazione al computer ideata secondo gli stessi principi alla base dell’architettura della rete umana per dimostrare che questo flusso di segnali diretto in avanti presenta vantaggi in termini di elaborazione dei dati.

I ricercatori hanno affidato alla rete neurale artificiale un tipico compito di apprendimento automatico: riconoscere i numeri corretti dalle registrazioni audio delle cifre pronunciate. Il modello di rete che imitava le strutture umane ha ottenuto risposte più corrette a questo compito di riconoscimento vocale rispetto a quello modellato sui topi. Era anche più efficiente, con le stesse prestazioni che richiedevano l’equivalente di 380 neuroni nel modello murino, ma solo 150 in quello umano.

Un modello economico per l’intelligenza artificiale?

“L’architettura di rete diretta che vediamo negli esseri umani è più potente e conserva risorse perché più neuroni indipendenti possono gestire compiti diversi contemporaneamente”, spiega Peng. “Ciò significa che la rete locale può immagazzinare più informazioni. Non è ancora chiaro se i nostri risultati all’interno dello strato più esterno della corteccia temporale si estendano ad altre regioni corticali, o quanto bene potrebbero spiegare le capacità cognitive uniche degli esseri umani.”

In passato, gli sviluppatori di intelligenza artificiale hanno cercato ispirazione nei modelli biologici nella progettazione di reti neurali artificiali, ma hanno anche ottimizzato i loro algoritmi indipendentemente dai modelli biologici. “Molte reti neurali artificiali utilizzano già una qualche forma di questa connettività diretta al futuro perché fornisce risultati migliori per alcune attività”, afferma Geiger. “È affascinante vedere che anche il cervello umano mostra principi di rete simili. Queste intuizioni sull’elaborazione delle informazioni economicamente vantaggiosa nella neocorteccia umana potrebbero fornire ulteriore ispirazione per perfezionare le reti di intelligenza artificiale”.



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