I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Con cervelli ibridi, questi topi puzzano come un topo

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Se i topi si sono mai chiesti cosa significhi vivere il mondo come un topo, alcuni ora sono in grado di vivere quel sogno, almeno per quanto riguarda l’olfatto.

I ricercatori guidati da Kristin Baldwin della Columbia University hanno creato topi con cervelli ibridi – in parte topo e in parte ratto – che percepiscono gli odori del mondo con i loro neuroni di ratto.

È la prima volta che un animale è in grado di utilizzare l’apparato sensoriale di un altro per percepire e rispondere in modo accurato al mondo ed è un’indicazione di quanto flessibile possa essere il cervello nell’integrare cellule cerebrali esterne.

“Questa ricerca sta iniziando a mostrarci come possiamo espandere la flessibilità di un cervello in modo che possa accogliere altri tipi di input, dalle interfacce uomo-macchina o cellule staminali trapiantate”, afferma Baldwin, professore di genetica e sviluppo alla Columbia University Vagelos Collegio dei medici e dei chirurghi.

Obiettivi ibridi

Una delle maggiori sfide nella comprensione e nel trattamento delle malattie del cervello umano è che è impossibile comprendere appieno questi disturbi con gli attuali metodi di ricerca.

“Abbiamo bellissimi modelli di cellule in piastre e colture 3D chiamate organoidi ed entrambi hanno i loro vantaggi”, afferma Baldwin, “ma nessuno di essi consente di determinare se le cellule funzionano davvero al massimo livello”.

I cervelli ibridi consentiranno ai ricercatori di comprendere meglio come le cellule cerebrali si ammalano o muoiono e di comprendere meglio le regole di riparazione e sostituzione di parti del cervello.

“In questo momento, i ricercatori stanno trapiantando cellule staminali e neuroni in persone affette da morbo di Parkinson ed epilessia. Ma non capiamo davvero come funzionerà”, aggiunge. “Con i modelli cerebrali ibridi, possiamo iniziare a ottenere alcune risposte e a un ritmo più rapido rispetto a una sperimentazione clinica.”

Creare cervelli ibridi

I ricercatori hanno precedentemente creato cervelli ibridi iniettando neuroni o trapiantando organoidi cerebrali delle dimensioni di un pisello da una specie in un cervello in via di sviluppo o in uno completamente formato, un topo o un ratto.

“Questi esperimenti ci hanno detto che siamo in qualche modo limitati su quando e come possiamo aggiungere cellule cerebrali a un cervello esistente”, afferma Baldwin. “Se il cervello si è sviluppato fino a un certo punto, le cellule trapiantate non necessariamente si collegano tra loro in modo appropriato.”

Invece, il team di Baldwin ha introdotto cellule staminali di ratto nelle blastocisti di topo, uno stadio iniziale di sviluppo che si verifica poche ore dopo la fecondazione, in modo che le cellule di ratto e di topo potessero crescere insieme e integrarsi da sole.

La tecnica, chiamata complementazione della blastocisti, è simile a una tecnica utilizzata per creare topi con sistema immunitario umano, che si sono rivelati potenti strumenti di ricerca. Ma fino a questo studio, la tecnica non era riuscita a creare cervelli ibridi di due specie diverse.

“Quello che stiamo facendo è davvero all’avanguardia”, afferma Baldwin.

I neuroni dei ratti ripristinano l’olfatto nei topi

Nei primi esperimenti ibridi del team, hanno esaminato dove apparivano i neuroni dei ratti nel cervello dei topi. I ratti si sviluppano a un ritmo più lento e hanno cervelli più grandi, ma nel topo le cellule del ratto hanno seguito le istruzioni del topo, accelerando il loro sviluppo e creando lo stesso tipo di connessioni delle loro controparti del topo.

“Si potevano vedere cellule di ratto in quasi tutto il cervello del topo, il che è stato abbastanza sorprendente per noi”, afferma Baldwin. “Ci dice che ci sono poche barriere all’inserimento, suggerendo che molti tipi di neuroni del topo possono essere sostituiti da un neurone simile del ratto.”

I ricercatori hanno poi cercato di vedere se i neuroni dei ratti fossero stati integrati in un circuito neurale funzionale, in questo caso, parte del sistema olfattivo, che è essenziale per i topi per trovare cibo ed evitare i predatori. Progettando l’embrione del topo per uccidere o inattivare i propri neuroni olfattivi, i ricercatori hanno potuto facilmente determinare se i neuroni del ratto avevano ripristinato il senso dell’olfatto degli animali.

“Abbiamo nascosto un biscotto in ogni gabbia di topo e siamo rimasti molto sorpresi nel vedere che potevano trovarlo nei neuroni del ratto”, dice Baldwin.

Tuttavia, alcuni topi sono riusciti a trovare il biscotto meglio di altri. I ricercatori hanno scoperto che i topi che conservavano i propri neuroni olfattivi silenziati avevano meno successo nel trovare i biscotti nascosti rispetto ai topi i cui neuroni olfattivi erano stati progettati per scomparire durante lo sviluppo.

“Ciò suggerisce che l’aggiunta di neuroni sostitutivi non è plug and play”, afferma Baldwin. “Se si desidera una sostituzione funzionale, potrebbe essere necessario svuotare i neuroni disfunzionali che rimangono lì, il che potrebbe verificarsi in alcune malattie neurodegenerative e anche in alcuni disturbi dello sviluppo neurologico come l’autismo e la schizofrenia.”

Con il sistema cerebrale ibrido creato dal team di Baldwin, i ricercatori possono ora utilizzare i topi per analizzare attentamente ciò che è accaduto nei diversi modelli, il che potrebbe eventualmente contribuire a migliorare il successo del trapianto di cellule umane.

Ibridi di primati?

Uno svantaggio del nuovo sistema cerebrale ibrido è che le cellule del ratto erano distribuite casualmente in ogni diverso animale, un ostacolo nell’estendere questi studi ad altri sistemi sensoriali e neurali nel cervello. Il laboratorio di Baldwin sta attualmente cercando di trovare modi per far sì che le cellule inserite si sviluppino in un solo tipo di cellula, il che potrebbe consentire una sperimentazione più precisa.

Se le cellule inserite potessero essere limitate nel loro sviluppo all’interno dei cervelli ibridi, ciò potrebbe anche aprire la porta alla creazione di cervelli ibridi con neuroni di primati. “Questo ci aiuterebbe ad avvicinarci ancora di più alla comprensione delle malattie umane”, afferma Baldwin.



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