Attivazione dell’immunità innata: identificato un pezzo importante del puzzle

Il recettore toll-like 7 (TLR7), situato nelle cellule dendritiche del nostro sistema immunitario, svolge un ruolo cruciale nella nostra difesa naturale contro i virus. TLR7 riconosce l’RNA virale a filamento singolo e altri RNA estranei e attiva il rilascio di mediatori infiammatori. Le disfunzioni di questo recettore svolgono un ruolo chiave anche nelle malattie autoimmuni, rendendo ancora più importante comprendere, e idealmente modulare, l’esatto meccanismo di attivazione di TLR7.

I ricercatori guidati dal professor Veit Hornung e Marleen Bérouti del Gene Center di Monaco e dal Dipartimento di Biochimica della LMU sono ora riusciti a ottenere informazioni più approfondite sul complesso meccanismo di attivazione. Già da studi precedenti era noto che le molecole complesse di RNA devono essere prima tagliate affinché il recettore possa riconoscerle. Utilizzando un’ampia gamma di tecnologie, dalla biologia cellulare alla microscopia elettronica criogenica, i ricercatori della LMU hanno rivelato come l’RNA estraneo a filamento singolo viene elaborato per essere rilevato da TLR7. Il loro lavoro è stato pubblicato sulla rivista Immunità.

Numerosi enzimi sono coinvolti nel riconoscimento dell’RNA estraneo

Nel corso dell’evoluzione, il sistema immunitario si è specializzato nel riconoscere gli agenti patogeni dal loro materiale genetico. Ad esempio, il recettore immunitario innato TLR7 è stimolato dall’RNA virale. Possiamo immaginare gli RNA virali come lunghi fili di molecole, che sono troppo grandi per essere riconosciuti come ligandi per TLR7. È qui che entrano in gioco le nucleasi: strumenti di taglio molecolare che tagliano il “filo di RNA” in piccoli pezzi. Le endonucleasi tagliano le molecole di RNA nel mezzo come delle forbici, mentre le esonucleasi tagliano il filo da un’estremità all’altra. Questo processo genera vari frammenti di RNA, che ora possono legarsi a due diverse tasche del recettore TLR7. Solo quando entrambe le tasche leganti del recettore sono occupate da questi pezzi di RNA si avvia una cascata di segnali che attiva la cellula e fa scattare uno stato di allarme.

I ricercatori hanno scoperto che il riconoscimento dell’RNA da parte di TLR7 richiede l’attività dell’endonucleasi RNasi T2 che opera insieme alle esonucleasi PLD3 e PLD4 (fosfolipasi D3 e D4). “Sebbene fosse noto che questi enzimi possono degradare gli RNA”, afferma Hornung, “ora abbiamo dimostrato che interagiscono e quindi attivano TLR7”.

Bilanciamento del sistema immunitario

I ricercatori hanno anche scoperto che le esonucleasi PLD hanno un duplice ruolo all’interno delle cellule immunitarie. Nel caso del TLR7 hanno un effetto proinfiammatorio, mentre nel caso di un altro recettore TLR, il TLR9, hanno un effetto antinfiammatorio. “Questo duplice ruolo delle esonucleasi PLD indica un equilibrio finemente coordinato per il controllo delle risposte immunitarie appropriate”, spiega Bérouti. “La simultanea promozione e inibizione dell’infiammazione da parte di questi enzimi potrebbe fungere da importante meccanismo protettivo per prevenire le disfunzioni che si verificano nel sistema.” Quale ruolo potrebbero avere altri enzimi su questa via di segnalazione e se le molecole coinvolte siano adatte come strutture bersaglio per le terapie sono oggetto di ulteriori indagini.