Gli scienziati rintracciano il “raddoppio” dell’origine delle cellule tumorali

I risultati, pubblicati il ​​3 maggio in Scienzarivelano cosa va storto quando un gruppo di molecole ed enzimi innesca e regola quello che è noto come “ciclo cellulare”, il processo ripetitivo di creazione di nuove cellule dal materiale genetico delle cellule.

I risultati potrebbero essere utilizzati per sviluppare terapie che interrompano gli intoppi nel ciclo cellulare e abbiano il potenziale per fermare la crescita dei tumori, suggeriscono i ricercatori.

Per replicarsi, le cellule seguono una routine ordinata che inizia con la creazione di una copia dell’intero genoma, seguita dalla separazione delle copie del genoma e, infine, dalla divisione uniforme del DNA replicato in due cellule “figlie”.

Le cellule umane hanno 23 paia di ciascun cromosoma – metà dalla madre e metà dal padre, compresi i cromosomi sessuali X e Y – o 46 in totale, ma è noto che le cellule tumorali attraversano uno stato intermedio che ne ha il doppio. – 92 cromosomi. Come ciò avvenga era un mistero.

“Una domanda costante tra gli scienziati nel campo del cancro è: come fanno i genomi delle cellule tumorali a diventare così cattivi?” afferma Sergi Regot, Ph.D., professore associato di biologia molecolare e genetica presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Il nostro studio sfida la conoscenza fondamentale del ciclo cellulare e ci fa rivalutare le nostre idee su come è regolato il ciclo.”

Regot afferma che le cellule stressate dopo aver copiato il genoma possono entrare in uno stadio dormiente o senescente e correre erroneamente il rischio di copiare nuovamente il proprio genoma.

Generalmente e alla fine, queste cellule dormienti vengono spazzate via dal sistema immunitario dopo essere state “riconosciute” come difettose. Tuttavia, ci sono momenti, soprattutto con l’invecchiamento degli esseri umani, in cui il sistema immunitario non riesce a eliminare le cellule. Lasciate sole a vagare nel corpo, le cellule anormali possono replicare nuovamente il loro genoma, rimescolare i cromosomi nella divisione successiva e dare inizio alla crescita del cancro.

Nel tentativo di definire i dettagli del percorso molecolare che va storto nel ciclo cellulare, Regot e l’assistente di ricerca laureato Connor McKenney, che guidava il team della Johns Hopkins, si sono concentrati sulle cellule umane che rivestono i dotti mammari e il tessuto polmonare. Il motivo: queste cellule generalmente si dividono a un ritmo più rapido rispetto ad altre cellule del corpo, aumentando le opportunità di visualizzare il ciclo cellulare.

Il laboratorio di Regot è specializzato nell’imaging di singole cellule, rendendolo particolarmente adatto a individuare la piccolissima percentuale di cellule che non entrano nello stadio dormiente e continuano a replicare il proprio genoma.

Per questo nuovo studio, il team ha esaminato migliaia di immagini di singole cellule mentre attraversavano la divisione cellulare. I ricercatori hanno sviluppato biosensori luminosi per marcare enzimi cellulari chiamati chinasi ciclina-dipendenti (CDK), noti per il loro ruolo nella regolazione del ciclo cellulare.

Hanno visto che una varietà di CDK si attivava in momenti diversi durante il ciclo cellulare. Dopo che le cellule sono state esposte a un fattore di stress ambientale, come un farmaco che interrompe la produzione di proteine, radiazioni UV o il cosiddetto stress osmotico (un improvviso cambiamento nella pressione dell’acqua attorno alle cellule), i ricercatori hanno visto che l’attività di CDK 4 e CDK 6 diminuiva.

Quindi, da cinque a sei ore dopo, quando le cellule hanno iniziato i preparativi per dividersi, anche CDK 2 è stato inibito. A quel punto, un complesso proteico chiamato complesso promotore dell’anafase (APC) è stato attivato durante la fase appena prima che la cellula si separi e si divida, una fase chiamata mitosi.

“Nell’ambiente stressato oggetto dello studio, l’attivazione dell’APC si è verificata prima della mitosi, quando di solito è noto che si attiva solo durante la mitosi”, afferma Regot.

Circa il 90% delle cellule del seno e dei polmoni lasciano il ciclo cellulare ed entrano in uno stato di quiete quando esposte a qualsiasi fattore di stress ambientale.

Nelle loro celle sperimentali, non tutte le celle diventavano silenziose.

Il gruppo di ricerca ha osservato che circa dal 5% al ​​10% delle cellule del seno e dei polmoni tornavano al ciclo cellulare, dividendo nuovamente i loro cromosomi.

Attraverso un’altra serie di esperimenti, il team ha collegato un aumento dell’attività delle cosiddette proteine ​​chinasi attivate dallo stress alla piccola percentuale di cellule che costeggiano la fase tranquilla e continuano a raddoppiare il proprio genoma.

Regot afferma che sono in corso studi clinici che testano agenti dannosi per il DNA con farmaci che bloccano il CDK. “È possibile che la combinazione di farmaci possa stimolare alcune cellule tumorali a duplicare due volte il loro genoma e generare l’eterogeneità che alla fine conferisce resistenza ai farmaci”, afferma Regot.

“Potrebbero esserci farmaci in grado di bloccare l’attivazione dell’APC prima della mitosi per impedire alle cellule tumorali di replicare due volte il loro genoma e prevenire la progressione dello stadio del tumore”, afferma Regot.

Altri ricercatori che hanno contribuito allo studio includono Yovel Lendner, Adler Guerrero-Zuniga, Niladri Sinha, Benjamin Veresko e Timothy Aikin della Johns Hopkins.

Il finanziamento per lo studio è stato fornito dal National Institutes of Health National Institute of General Medical Sciences (T32-GM007445, 1R35GM133499) e dal National Cancer Institute (1R01CA279546), dalla National Science Foundation e dall’American Cancer Society.