È noto che alcuni geni provocano il cancro e una nuova sorprendente ricerca mostra il perché: le mutazioni nelle regioni non codificanti diventano funzionali, alterando l’abbondanza di RNA messaggero, o mRNA, e potenzialmente facilitando la proliferazione cellulare. Ancora più sorprendente è il fatto che il numero di mutazioni in queste regioni può predire il tempo di sopravvivenza del paziente per alcuni tipi di cancro.
DNA – foto illustrativa. Credito immagine: Pixabay (Licenza gratuita Pixabay)
La maggior parte dei geni sono una sequenza di DNA che contiene le ricette per produrre proteine. Le proteine, a loro volta, sono catene di aminoacidi che il corpo utilizza per inviare segnali tra le cellule, costruire e riparare i tessuti e per innumerevoli altre funzioni necessarie alla vita. All’interno di questi geni, alcune aree vengono tradotte direttamente in proteine, mentre altre, denominate regioni non codificanti, non contribuiscono direttamente alla produzione di proteine.
Ma queste regioni silenziose e non codificanti sono tutt’altro che pigre. Agiscono in modo molto simile a un allenatore di basket durante una partita, dirigendo le regioni attive del gene per aumentare o sopprimere la loro espressione, svolgendo così un ruolo regolatore cruciale.
Le mutazioni in queste aree non codificanti sono relativamente comuni, ma una volta si pensava che avessero un impatto minimo sulle funzioni di un organismo perché non alterano la ricetta di una proteina. Ma cosa succede ai loro doveri regolatori quando si verifica una mutazione?
I ricercatori dell’UCLA ora hanno una risposta. Le mutazioni in queste aree non codificanti sono relativamente comuni, ma una volta si pensava che avessero un impatto minimo sulle funzioni di un organismo perché non alterano la ricetta di una proteina. Ma i ricercatori dell’UCLA hanno fatto una scoperta importante: queste mutazioni portano alla produzione di quantità anomale di mRNA. L’mRNA funge da corriere del DNA, trasportando il progetto per la produzione delle proteine dal nucleo della cellula al citoplasma, dove vengono sintetizzate le proteine.
Quando le mutazioni causano cambiamenti nei livelli di mRNA, ciò può portare a un eccesso o a un deficit nella produzione di proteine, simile al disastro culinario di confondere un cucchiaino da tè per una tazza di sale in una ricetta. Poiché il cancro comporta la crescita incontrollata delle cellule, l’abbondanza di mRNA potrebbe attivare – o non inibire – la proliferazione delle cellule, portando infine a tumori e cancro.
I ricercatori hanno fatto questa scoperta sintetizzando migliaia di mutazioni in reporter del DNA perfettamente funzionanti – un tipo di gene che aiuta gli scienziati a studiare ciò che un gene esprime – che hanno inserito nelle cellule, quindi hanno analizzato le risultanti alterazioni nell’abbondanza di mRNA. Le scoperte sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.
“Prevedere gli esiti delle mutazioni nelle regioni codificanti le proteine è relativamente semplice, ma comprendere le funzioni delle mutazioni nelle regioni non codificanti rappresenta una sfida significativa”, ha affermato l’autore corrispondente. Xinshu “Grace” Xiao, professore di biologia e fisiologia integrativa dell’UCLA. “Abbiamo progettato un esperimento ad alto rendimento in grado di valutare simultaneamente una vasta gamma di mutazioni”.
Alcune mutazioni non codificanti sono così rare che si verificano solo in pochi individui. Inoltre, ogni persona ha le proprie mutazioni uniche. Le mutazioni rare sono difficili da studiare perché la loro scarsità significa che sono difficili da ottenere in quantità statisticamente significative.
“Ci siamo concentrati su queste rare mutazioni poco conosciute perché con il nostro metodo potremmo generarne un numero qualsiasi, offrendo un’opportunità senza precedenti per capire cosa fanno”, ha detto Xiao.
Questa esplorazione ha portato a una scoperta del tutto imprevista: molte delle rare mutazioni funzionali erano associate a geni collegati alle vie del cancro.
Questa scoperta ha spostato la ricerca sull’individuazione dei geni noti per provocare il cancro. Questi famigerati geni che guidano il cancro hanno molte mutazioni somatiche – acquisite nel corso della vita dell’individuo piuttosto che attraverso l’ereditarietà – in regioni non codificanti che non sono comprese. Il team ha ripetuto gli esperimenti, questa volta testando 11.929 mutazioni somatiche in 166 geni portatori del cancro.
Hanno scoperto che una grande frazione – il 33% – delle mutazioni somatiche nelle regioni non codificanti di 155 dei 166 geni driver del cancro testati può modificare l’abbondanza di mRNA. Ma il gruppo di Xiao non si è fermato qui. Hanno setacciato un database sui tumori per trovare pazienti che presentavano queste rare mutazioni modulanti l’mRNA e ne hanno trovate molte. Girare questa pietra ha rivelato una sorpresa ancora più grande.
“Il numero di mutazioni funzionali nelle regioni non tradotte può predire la sopravvivenza del paziente per alcuni tipi di cancro”, ha detto Ting Fu, il primo autore dell’articolo e studioso post-dottorato nel laboratorio di Xiao. “Abbiamo chiamato questa metrica “carico di mutazioni tumorali non tradotte” o uTMB e abbiamo trovato particolarmente sorprendente l’associazione tra uTMB e carcinoma a cellule squamose del polmone, nonché carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.”
Questa intuizione apre nuove strade per lo sviluppo di strumenti di test prognostici. Calcolando l’uTMB per i singoli pazienti, gli operatori sanitari potrebbero ottenere preziose previsioni sugli esiti di sopravvivenza per guidare la selezione delle opzioni terapeutiche più efficaci.
I risultati segnalano anche una nuova promettente direzione per la ricerca sui meccanismi di regolazione genetica implicati nel cancro. Comprendere come queste mutazioni influenzano l’abbondanza di mRNA – e per estensione, la produzione di proteine – potrebbe far luce sugli intricati processi che guidano la progressione del cancro.
“Il nostro prossimo obiettivo è svelare i precisi meccanismi regolatori attraverso i quali queste mutazioni funzionano nelle cellule tumorali. Dato il loro impatto sui livelli di mRNA, i meccanismi sottostanti potrebbero rivestire un’importanza fondamentale per il progresso del trattamento del cancro”, ha detto Xiao.
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del National Institutes of Health.
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Fonte: UCLA
Originalmente pubblicato su The European Times.
