Una svolta nella comprensione di come un parassita unicellulare produce ergosterolo (la sua versione del colesterolo) potrebbe portare a farmaci più efficaci per la leishmaniosi umana, una malattia parassitaria che colpisce circa 1 milione di persone e uccide circa 30.000 persone in tutto il mondo ogni anno.
I risultati, riportati in Comunicazioni sulla naturarisolvono anche un enigma scientifico decennale che ha impedito ai produttori di farmaci di utilizzare con successo farmaci antifungini azolici per trattare la leishmaniosi viscerale, o VL.
Circa 30 anni fa, gli scienziati hanno scoperto che le due specie di parassiti unicellulari che causano la VL, Leishmania donovani e Leishmania infantum, producevano lo stesso sterolo lipidico, chiamato ergosterolo, dei funghi dimostrati sensibili agli antifungini azolici. Questi antifungini azolici prendono di mira un enzima cruciale per la biosintesi degli steroli, chiamato CYP51.
Sebbene non siano funghi, entrambe le specie di Leishmania hanno somiglianze biochimiche con i funghi nella loro membrana plasmatica, dove l’ergosterolo aiuta a mantenere l’integrità cellulare e supporta una serie di funzioni biologiche, proprio come fa il colesterolo negli esseri umani.
“Le persone hanno esaminato il profilo sterolico dei parassiti e hanno scoperto che contengono principalmente ergosterolo”, ha detto l’autore corrispondente dello studio Michael Zhuo Wang, professore di chimica farmaceutica presso la School of Pharmacy dell’Università del Kansas. “Questo sterolo è il componente principale degli steroli della membrana plasmatica. Un caso simile può essere osservato nei funghi. Anche gli organismi fungini hanno un’elevata quantità di ergosterolo nelle loro membrane. C’era un istinto originale di usare azoli antifungini per cercare di bloccarlo percorso.”
Tuttavia, gli scienziati non sono stati in grado di utilizzare efficacemente gli antifungini contro la VL.
“Nel laboratorio di ricerca e in alcuni studi clinici, alcuni azoli hanno funzionato un po’, e altri non hanno funzionato affatto”, ha detto Wang. “Alla fine mi sono concentrato su questo percorso degli steroli, una questione scientifica: se questo parassita utilizza anche l’ergosterolo, penseresti che tutti gli azoli antifungini funzionerebbero contro questo parassita.”
In questo senso, Wang ha iniziato la sua carriera di ricercatore indipendente come parte di un gruppo presso l’Università della Carolina del Nord-Chapel Hill chiamato Consortium for Parasitic Drug Development.
“Eravamo interessati a sviluppare nuovi farmaci contro le malattie tropicali trascurate”, ha affermato. “Una di queste malattie è la leishmaniosi. L’altra è la malattia del sonno africana. La leishmaniosi, trasmessa da un vettore flebotomi nei climi più caldi, può causare infezioni davvero devastanti agli organi interni come il fegato e la milza, nonché al midollo osseo .”
Nel suo nuovo articolo accademico, Wang e i suoi collaboratori hanno ampiamente risolto questa annosa questione scientifica. Mostrano che i parassiti che causano la leishmaniosi sono vulnerabili attraverso un percorso diverso per la biosintesi del loro ergosterolo, noto come enzima CYP5122A1. Pertanto, gli antifungini azolici che prendono di mira l’enzima CYP5122A1 così come la tradizionale via del CYP51 dovrebbero essere molto più efficaci nel trattamento della leishmaniosi.
“Quindi quegli azoli non funzionano molto bene contro la leishmania a meno che non si abbia un azolo che inibisce anche il nuovo percorso, il CYP5122A1”, ha detto Wang. “Poi, all’improvviso, sono molto più attivi contro la leishmania. Questa è la scoperta principale di questo studio: abbiamo scoperto il vero bersaglio del farmaco nella leishmania. È davvero necessario colpire questo nuovo enzima, 22A1, per poterlo eliminare. fermare i parassiti.”
Il laboratorio di Wang alla KU ha dimostrato che il gene CYP5122A1 codifica per uno sterolo essenziale C4-metil ossidasi nel parassita leishmania, attraverso un’ampia caratterizzazione biochimica.
“Ciò ha comportato la definizione della sua funzione biochimica: cosa fa questo enzima in termini di biosintesi degli steroli”, ha affermato. “Abbiamo individuato la sua funzione biochimica, chiarendo il suo ruolo nel percorso di biosintesi dell’ergosterolo”.
I ricercatori stanno già pubblicando borse di studio e scoperte di follow-up basate sui loro nuovi progressi nella comprensione del percorso di sintesi degli steroli nei parassiti. Hanno affermato che i produttori di farmaci e i ricercatori dovrebbero sviluppare terapie mirate al CYP5122A1. Questi dovrebbero rivelarsi più efficaci nell’aiutare le persone a sopravvivere alla leishmaniosi, ha detto Wang.
“Questo ci dice come dovremmo riutilizzare questi azoli antifungini esistenti attraverso lo screening contro questo nuovo bersaglio”, ha affermato il ricercatore della KU. “Quelli che effettivamente inibiscono questo nuovo bersaglio dovrebbero avere maggiori possibilità di lavorare contro l’infezione da leishmania.”
I coautori di Wang presso la KU School of Pharmacy erano i dottorandi Yiru Jin e Mei Feng, che sono stati autori principali, e il dottorando Lingli Qin come coautore presso il Dipartimento di Chimica Farmaceutica; Il direttore Chamani Perera e il dottorando Indeewara Munasinghe del Laboratorio di biologia chimica sintetica della KU; Philip Gao, direttore del Protein Production Group della KU; e Judy Qiju Wu, professoressa associata di pratica farmaceutica.
Ai ricercatori della KU si sono uniti Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks e Salma Waheed Sheikh della Texas Tech University; e Karl Werbovetz, Arline Joachim, Junan Li e April Joice della Ohio State University.
Questo studio è stato sostenuto in parte dall’Istituto nazionale americano per le allergie e le malattie infettive, dal Dipartimento della difesa degli Stati Uniti e dai Centri KU di eccellenza per la ricerca biomedica (COBRE).
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
