Gli organismi viventi monitorano il tempo – e reagiscono ad esso – in molti modi diversi, dal rilevamento di luce e suono in microsecondi alla risposta fisiologica in modi pre-programmati, attraverso il ciclo del sonno quotidiano, il ciclo mestruale mensile o i cambiamenti delle stagioni.
Tale capacità di reagire su scale temporali diverse è resa possibile tramite interruttori molecolari o nanomacchine che agiscono o comunicano come precisi timer molecolari, programmati per accendersi e spegnersi in risposta all’ambiente e al tempo.
Ora, in una nuova ricerca, gli scienziati dell’Università di Montréal hanno ricreato e convalidato con successo due meccanismi distinti in grado di programmare sia i tassi di attivazione che quelli di disattivazione delle nanomacchine negli organismi viventi su più scale temporali.
I loro risultati sono pubblicati nel Giornale dell’American Chemical Society. La loro scoperta suggerisce come gli ingegneri possano sfruttare i processi naturali per migliorare la nanomedicina e altre tecnologie, aiutando allo stesso tempo a spiegare come si è evoluta la vita.
L’analogia della porta
Gli interruttori biomolecolari o nanomacchine, tipicamente costituiti da proteine o acidi nucleici, sono gli elementi fondamentali del meccanismo della vita. Eseguono migliaia di funzioni chiave, tra cui reazioni chimiche, trasporto di molecole, stoccaggio di energia e abilitazione del movimento e della crescita.
Ma come si sono evoluti questi interruttori per attivarsi su scale temporali diverse? Questa è una domanda chiave che affascina da tempo i chimici e, a partire dal lavoro pionieristico di Monod-Wyman-Changeux e Koshland-Nemethy-Filmer negli anni ’60, si ritiene generalmente che due meccanismi popolari controllino l’attivazione degli interruttori biomolecolari.
“L’analogia di una porta è conveniente per illustrare questi due meccanismi”, ha detto il professore di chimica dell’UdeM Alexis Vallée-Bélisle, il ricercatore principale del nuovo studio.
“La porta chiusa rappresenta la struttura inattiva dell’interruttore o della nanomacchina, mentre la porta aperta rappresenta la sua struttura attiva. Sono le interazioni tra l’interruttore e la sua molecola attivante, come la luce o una molecola, a determinare il tipo di meccanismo di attivazione.”
“Nel meccanismo di adattamento indotto, la molecola attivante, o persona, afferra la maniglia della porta chiusa, che fornisce l’energia per un’apertura rapida”, ha spiegato Vallée-Bélisle. “Nel meccanismo di selezione conformazionale, la molecola attivante deve attendere che la porta si apra spontaneamente prima di poter interagire e bloccarla successivamente nella struttura aperta.”
Sebbene questi due meccanismi siano stati osservati in molte proteine, solo di recente gli scienziati si sono resi conto che questi meccanismi potrebbero essere utilizzati anche per progettare nanosistemi migliori.
Usare il DNA per costruire una nanoporta
Per svelare il mistero dietro questi due meccanismi e il loro funzionamento, i ricercatori sono riusciti a ricreare con successo una semplice “porta” molecolare utilizzando il DNA. Sebbene il DNA sia noto soprattutto per la sua capacità di codificare il codice genetico degli organismi viventi, diversi bioingegneri hanno iniziato a utilizzare la sua semplice chimica per fabbricare oggetti su scala nanometrica.
“Rispetto alle proteine, il DNA è una molecola altamente programmabile e versatile”, ha affermato Dominic Lauzon, ricercatore associato di chimica presso l’UdeM e coautore del nuovo studio. “È come i mattoncini Lego della chimica che ci permettono di costruire qualunque cosa abbiamo in mente su scala nanometrica.”
Mille volte più veloce
Utilizzando il DNA, gli scienziati dell’UdeM hanno creato una “porta” larga 5 nanometri che può essere attivata tramite due meccanismi distinti utilizzando la stessa molecola attivante. Ciò ha consentito ai ricercatori di confrontare direttamente entrambi i meccanismi di commutazione sulla stessa base, testandone i principi di progettazione e la capacità di programmazione.
Hanno scoperto che l’interruttore della “maniglia della porta” (adattamento indotto) si attiva e si disattiva mille volte più velocemente perché la molecola attivante fornisce l’energia per accelerare l’apertura della porta. Al contrario, l’interruttore molto più lento senza maniglia (selezione conformazionale) può essere programmato per aprirsi a velocità molto più lente semplicemente aumentando la forza delle interazioni mantenendo la porta chiusa.
“Abbiamo scoperto che possiamo infatti programmare la commutazione della velocità di attivazione da ore a secondi semplicemente progettando maniglie molecolari”, ha spiegato il primo autore Carl Prévost-Tremblay, uno studente laureato in biochimica.
“Abbiamo anche pensato che questa capacità di programmare la velocità di attivazione di interruttori e nanomacchine potrebbe trovare molte applicazioni nella nanotecnologia, dove gli eventi chimici devono essere programmati in momenti specifici.”
Verso una nuova tecnologia di somministrazione dei farmaci
Un campo che trarrebbe enormi benefici dallo sviluppo di nanosistemi che si attivano e si disattivano a velocità diverse è la nanomedicina, che mira a sviluppare sistemi di somministrazione di farmaci con velocità di rilascio programmabili.
Ciò contribuirebbe a ridurre al minimo la frequenza con cui un paziente assume un farmaco e aiuterebbe a mantenere la giusta concentrazione del farmaco nel corpo per la durata del trattamento.
Per dimostrare l’elevata programmabilità di entrambi i meccanismi, i ricercatori hanno progettato e testato un trasportatore di farmaci antimalarici in grado di rilasciare il farmaco a qualsiasi velocità programmata.
“Progettando una maniglia molecolare, abbiamo sviluppato un trasportatore che consente il rilascio rapido e immediato del farmaco tramite la semplice aggiunta di una molecola attivante”, ha affermato Achille Vigneault, studente del master in ingegneria biomedica, autore anche dello studio. “E in assenza di una maniglia, abbiamo anche sviluppato un trasportatore che fornisce un rilascio lento e continuo programmabile del farmaco dopo la sua attivazione.”
Questi risultati demistificano anche i distinti ruoli evolutivi e i vantaggi dei due meccanismi di segnalazione e spiegano perché alcune proteine si sono evolute per essere attivate tramite un meccanismo rispetto all’altro, hanno detto gli scienziati.
“Ad esempio, i recettori cellulari che richiedono una rapida attivazione per rilevare la luce o percepire gli odori probabilmente beneficiano di un meccanismo di adattamento indotto rapido”, ha affermato Vallée-Bélisle, “mentre i processi che durano settimane, come l’inibizione della proteasi, beneficiano definitivamente di un meccanismo conformazionale più lento”. meccanismo di selezione.”
A proposito di questo studio
“Programmare la cinetica della comunicazione chimica: adattamento indotto vs selezione conformazionale”, di Carl Prévost-Tremblay, Achille Vigneault, Dominic Lauzon e Alexis Vallée-Bélisle, è stato pubblicato il 19 dicembre 2024 sul Journal of the American Chemical Society. Il finanziamento è stato fornito dal Consiglio nazionale per la ricerca scientifica e ingegneristica del Canada, dal programma Canada Research Chairs, da Les Fonds de recherche du Québec – Nature et technologies e dalla rete PROTEO.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com