In una scoperta che potrebbe ridefinire il modo in cui comprendiamo la resilienza e l’adattabilità cellulare, gli scienziati della Scripps Research hanno svelato le interazioni segrete tra un polimero inorganico primordiale di fosfato noto come polifosfato (polyP) e due elementi costitutivi fondamentali della vita: il DNA e l’elemento magnesio . Questi componenti formavano grappoli di minuscole goccioline liquide, note anche come condensati, con strutture flessibili e adattabili.
PolyP e magnesio sono coinvolti in molti processi biologici. Pertanto, i risultati potrebbero portare a nuovi metodi per regolare le risposte cellulari, che potrebbero avere applicazioni di grande impatto nella medicina traslazionale.
Lo studio successivo, pubblicato in Comunicazioni sulla natura il 26 ottobre 2024, rivela una delicata zona “Riccioli d’oro” – uno specifico intervallo di concentrazione di magnesio – dove il DNA si avvolge attorno ai condensati di ioni poliP-magnesio. Simile a un sottile guscio d’uovo che ricopre un interno liquido, questa struttura apparentemente semplice può aiutare le cellule a organizzare e proteggere il loro materiale genetico.
Questo lavoro è iniziato come una collaborazione tra la professoressa associata Lisa Racki, PhD, co-autori senior, e il professor Ashok Deniz, PhD, entrambi presso il Dipartimento di biologia strutturale e computazionale integrativa presso Scripps Research. Racki aveva studiato queste strutture nelle cellule batteriche, mentre il laboratorio accanto di Deniz stava esplorando la chimica fisica dei condensati biomolecolari negli ultimi dieci anni. Si resero conto che la collaborazione era l’unico modo per sbloccare queste antiche interazioni.
“Sapevamo che il DNA si trovava in prossimità dei condensati poliP ricchi di magnesio nelle cellule, ma siamo rimasti totalmente sorpresi dalle bellissime sfere di DNA che si illuminavano al microscopio”, afferma Racki.
“Essendo investigatori molecolari, vedere queste strutture ci ha sollevato domande interessanti sulla fisica e la matematica degli involucri del DNA e se hanno influenzato i condensati poliP”, aggiunge Deniz.
Le loro immagini al microscopio hanno rivelato che il DNA si avvolge attorno a un condensato, creando una sottile barriera simile a un guscio d’uovo. Questo guscio potrebbe influenzare il trasporto delle molecole e anche rallentare la fusione: il processo in cui due condensati si fondono in uno solo. Senza gusci di DNA, i condensati di ioni poliP-magnesio si fondono facilmente, proprio come le gocce di olio e l’aceto si fondono in una bottiglia di condimento per l’insalata quando viene agitata.
Tuttavia, un attento esame ha mostrato che la fusione nel complesso è rallentata in misura variabile, a seconda della lunghezza del DNA. I ricercatori sospettavano che il DNA più lungo causasse un maggiore aggrovigliamento sulle superfici della condensa, simile a come i capelli lunghi si aggrovigliano più di quelli corti.
Il DNA ha un diametro più di 1.000 volte più sottile dei condensati, rendendo difficile la visualizzazione dei dettagli molecolari. Fortunatamente, l’infrastruttura per acquisire tali immagini è stata sviluppata da altri due membri della facoltà della Scripps Research: la professoressa assistente Danielle Grotjahn, PhD, e il membro di Scripps Donghyun Raphael Park, PhD.
In collaborazione con Park, con l’aiuto di Grotjahn, i ricercatori hanno utilizzato la tomografia crioelettronica per esaminare da vicino le superfici del condensato. Utilizzando gli elettroni al posto della luce, questa tecnica cattura immagini tridimensionali ad alta risoluzione di campioni che sono stati rapidamente congelati per preservarne le strutture. Le nuove immagini hanno rivelato che il DNA forma filamenti che sporgono dalle superfici della condensa, simili a capelli aggrovigliati.
Un’altra scoperta cruciale: la formazione del guscio del DNA avviene solo entro uno specifico intervallo di concentrazione di magnesio: troppo o troppo poco, e il guscio non si materializza. Questo effetto “Riccioli d’oro” evidenzia come le celle possono regolare la struttura, le dimensioni e la funzione della condensa semplicemente regolando i parametri di controllo.
“Sebbene consideriamo le interfacce cellulari come confini, esse creano anche un nuovo panorama fornendo una superficie su cui le molecole possono organizzarsi”, osserva Racki. “Il DNA potrebbe non essere in realtà un groviglio in superficie ed è invece organizzato da questi condensati.”
In questo contesto, Deniz e Racki sono particolarmente interessati a comprendere il superavvolgimento del DNA, ovvero il modo in cui il DNA si attorciglia come una molla per adattarsi all’interno delle cellule.
“Le cellule devono gestire i propri riccioli di DNA”, spiega Racki. “È interessante notare che la matematica del superavvolgimento del DNA si traduce in effetti di ‘azione a distanza’, come il modo in cui torcere una corda può creare spire lontano da dove la tieni.”
I ricercatori sospettano che le interazioni del DNA con i condensati di poliP nelle cellule potrebbero propagare cambiamenti locali nel superavvolgimento del DNA su lunghe distanze, con conseguenti cambiamenti più ampi nell’espressione genica e nella funzione cellulare. Lo studio di questo effetto è uno dei prossimi obiettivi del team.
“Siamo entusiasti della prospettiva di sfruttare queste scoperte per sviluppare nuovi strumenti per il controllo cellulare: approcci potenzialmente più semplici ed economici per gestire la biomateria per la biomedicina”, afferma Deniz.
Oltre a Deniz, Racki, Grotjahn e Park, autori dello studio, “I gusci di DNA rientranti regolano le dimensioni del condensato di polifosfato,” includono i co-primi autori Ravi Chawla e Jenna KA Tom, e Tumara Boyd, Nicholas H. Tu e Tanxi Bai di Scripps Research.
Questo lavoro è stato sostenuto dai finanziamenti del National Institutes of Health (NIGMS Grant R35 GM130375, Grant DP2-GM-739-140918 e S10OD032467), dai fondi di avvio di Scripps Research e da una borsa di studio post-dottorato dell’American Heart Association (premio n. 903967) e il programma Pew Scholars.
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