Gli scienziati progettano una soluzione alternativa che migliora la risposta al vaccino antinfluenzale

La stagione influenzale è alle porte e l’influenza non è uno scherzo. Ogni anno il virus dell’influenza uccide centinaia di migliaia di persone e ne manda milioni in ospedale. Il vaccino contro l’influenza stagionale che molti di noi ricevono ha lo scopo di evitare che ciò accada, dando al nostro sistema immunitario un avvertimento che accelera la sua preparazione alla lotta contro il virus. Una componente chiave di questa risposta è lo sviluppo di anticorpi: proteine ​​specializzate che possono legarsi selettivamente a un virus preso di mira come un pezzo di un puzzle al suo vicino della porta accanto e, quando l’adattamento è abbastanza stretto e nel posto giusto, impediscono che virus di entrare nelle nostre cellule e replicarsi al loro interno.

Qualsiasi vaccino classico mostra, in modo non minaccioso, una o più caratteristiche biochimiche o antigeni che stimolano il sistema immunitario di un patogeno a varie cellule del sistema immunitario il cui compito è annotare e memorizzare attentamente antigeni particolari appartenenti all’agente patogeno di interesse: quello preso di mira dal vaccino. Quando arriverà la realtà, quella memoria entrerà in azione e stimolerà quelle cellule immunitarie altrimenti dormienti a saltare su, pomparsi e spegnere le luci del parassita, preferibilmente prima che possa invadere qualsiasi cellula.

Il virus dell’influenza è costellato di ganci molecolari che utilizza per agganciarsi alle cellule vulnerabili delle nostre vie aeree e dei polmoni. Questa molecola a forma di uncino, chiamata emoagglutinina, è il principale antigene del vaccino antinfluenzale.

Il vaccino antinfluenzale standard contiene una miscela di quattro versioni di emoagglutinina, una per ciascuno dei quattro sottotipi di influenza comunemente circolanti. L’obiettivo è proteggerci da qualunque di questi sottotipi alla fine sfugga alle nostre narici e si stabilisca nelle nostre vie aeree.

Tuttavia, l’efficacia del vaccino non è così elevata come potrebbe essere. Negli ultimi anni la sua efficacia ha oscillato tra circa il 20% e l’80%, ha affermato Mark Davis, PhD, professore di microbiologia e immunologia e professore di immunologia della famiglia Burt e Marion Avery.

Ciò è in gran parte dovuto al fatto che molte persone vaccinate non riescono a sviluppare abbastanza anticorpi contro uno o più sottotipi rappresentati nel vaccino, ha affermato Davis, autore senior dello studio. L’autore principale è Vamsee Mallajosyula, PhD, un ricercatore associato di scienze di base nel laboratorio di Davis.

Stranamente, la maggior parte di noi sviluppa una forte risposta anticorpale solo a uno di essi, ha detto Davis. Ma lui e i suoi colleghi hanno capito perché ciò accade e hanno trovato un modo per forzare il nostro sistema immunitario a sviluppare una forte risposta anticorpale contro tutti e quattro i sottotipi. Ciò potrebbe fare un’enorme differenza nella capacità del vaccino di impedirci di subire anche le conseguenze lievi delle infezioni influenzali, per non parlare di quelle più gravi.

Come funziona

È opinione diffusa che le risposte immunitarie degli individui siano in parte dovute a ciò che gli immunologi chiamano ironicamente “peccato antigenico originale”, ha detto Davis. “L’idea è che la nostra prima esposizione a un’infezione influenzale ci predispone a sviluppare una risposta a qualunque sottotipo appartenesse il virus infettante. Le successive esposizioni influenzali, indipendentemente da quale sottotipo virale ci sta attaccando, innescheranno una risposta preferenziale o addirittura esclusiva a quel primo sottotipo.” Si è pensato che siamo segnati per tutta la vita, immunologicamente parlando, da quell’incontro iniziale, indipendentemente da quale sottotipo ci infastidisce ora.

Ma non è vero. Un’analisi condotta da Mallajosyula ha dimostrato che sono soprattutto i nostri geni, non la nostra prima esposizione, a spingere il nostro sistema immunitario a innescare una risposta anticorpale all’uno o all’altro dei quattro sottotipi di un vaccino antinfluenzale. Mallajosyula ha riscontrato questa risposta immunitaria irregolare ai diversi sottotipi di influenza (quello che gli immunologi chiamano “bias del sottotipo”) nella maggior parte delle persone, compreso il 77% dei gemelli identici – e il 73% dei neonati, che non hanno avuto una precedente esposizione al virus dell’influenza o al virus dell’influenza. vaccino per questo.

Il gruppo di Davis ha trovato un modo per ingannare il nostro sistema immunitario inducendolo a prestare attenzione a tutti e quattro i sottotipi rappresentati nel vaccino. Ecco come funziona.

Le cellule B – le cellule immunitarie che fungono da fabbriche di anticorpi del nostro corpo – sono estremamente esigenti su quali anticorpi produrre esattamente. Una singola cellula B produrrà solo una singola specie di anticorpo che si adatta a solo una o pochissime forme antigeniche. Quella cellula B è altrettanto esigente riguardo a quale antigene presterà attenzione: cioè proprio l’antigene a cui si attaccheranno gli anticorpi della cellula B. Quando questo antigene arriva, la cellula B lo riconosce e lo divora.

Questo è il primo passo.

Successivamente, la cellula B taglia l’antigene in minuscole strisce chiamate peptidi, che mostra sulla sua superficie per l’ispezione da parte di cellule immunitarie vaganti chiamate cellule T helper, i cui servizi di stimolazione successivi sono fondamentali per trasformare l’antigene in cellule T helper.visualizzazione cellule B in anticorpi-vomitando Cellule B.

Le cellule T helper sono schizzinose quanto le cellule B. Una cellula T helper spargerà la sua polvere di stelle solo sulle cellule B che mostrano peptidi derivati ​​dall’antigene a cui quella particolare cellula T è progettata per rispondere – e anche in quel caso, solo quando quel peptide viene afferrato da uno dei portagioielli molecolari corrispondenti prodotti dalle cellule B. in una miriade di varietà.

Ma peptidi diversi richiedono custodie diverse. E a seconda della loro fortuna nel sorteggio genetico, i repertori di questi portagioielli specializzati variano da persona a persona, lasciando molti di noi con molti portagioielli che corrispondono ai peptidi di un’emoagglutinina del sottotipo influenzale ma molti meno di quelli che corrispondono ai peptidi di un’emoagglutinina del sottotipo influenzale. abbinare i peptidi di un altro sottotipo influenzale.

Nella formulazione standard del vaccino antinfluenzale, i quattro antigeni corrispondenti ai quattro sottotipi comuni vengono somministrati come particelle separate in una miscela. Per superare la distorsione del sottotipo, Davis, Mallajosyula e i loro colleghi hanno unito insieme tutti e quattro gli antigeni. Hanno progettato un vaccino in cui le quattro varietà di emoagglutinina sono chimicamente congiunte su un’impalcatura di matrice molecolare. In questo modo, qualsiasi cellula B che riconosce e inizia a ingerire l’uno o l’altro dei quattro tipi di emoagglutinina del vaccino finisce per divorare l’intera matrice e mostrare frammenti di tutti e quattro gli antigeni sulla sua superficie, convincendo il sistema immunitario a reagire a tutti loro nonostante la sua predisposizione a non farlo.

Costringere le cellule B a “mangiare i loro broccoli” – interiorizzando tutti e quattro i sottotipi di emoagglutinina invece di solo quello che ha un sapore migliore – moltiplica efficacemente il numero di cellule B che mostrano peptidi derivati ​​dall’emoagglutinina da ogni sottotipo sulle loro superfici, anche se ancora in un rapporto distorto dalle scorte irregolari di molecole portagioielli delle cellule B.

Ciò, a sua volta, rende le cellule T helper molto più propense a imbattersi in un campione dell’antigene che amano odiare. Si accendono, iniziano a moltiplicarsi febbrilmente, si ramificano alla ricerca di tutte le cellule B che mostrano quell’antigene e stimolano in esse la produzione di anticorpi. Anche queste cellule B selezionate proliferano, culminando nella produzione di massa di anticorpi che probabilmente fermeranno il virus dell’influenza, qualunque sia il suo sottotipo, sul suo cammino.

Organidi tonsillari umani

Davis, Mallajosyula e i loro colleghi hanno testato il loro vaccino a quattro antigeni inserendolo in colture contenenti organoidi tonsillari umani, tessuto linfatico vivente proveniente da tonsille estratte da pazienti affetti da tonsillite e poi disaggregate. In una capsula da laboratorio, il tessuto si ricostituisce spontaneamente in piccole sfere tonsillari, ciascuna un “mini-me” che agisce proprio come un linfonodo, l’ambiente ideale per la produzione di anticorpi.

Sicuramente, le cellule B in questi organoidi che riconoscevano una qualsiasi delle quattro molecole di emoagglutinina congiunte hanno inghiottito l’intera matrice e, potenzialmente, hanno mostrato frammenti di tutti e quattro i sottotipi, reclutando così molte più cellule T helper per avviare la loro attivazione. Il risultato è stato una solida risposta anticorpale a tutti e quattro i ceppi influenzali.

C’è notevole preoccupazione per un ceppo virale che potrebbe causare la prossima devastante pandemia: vale a dire l’aviaria o “influenza aviaria”, che recentemente è stata rilevata nelle acque reflue e nel latte in California, Texas e in altre parti degli Stati Uniti. Sebbene questo tipo di influenza non possa ancora essere trasmesso facilmente tra esseri umani, potrebbe mutare per acquisire questa capacità ed è quindi considerato un grave rischio in attesa.

Gli scienziati hanno inoltre dimostrato che potrebbero aumentare sostanzialmente la risposta anticorpale all’influenza aviaria vaccinando gli organoidi tonsillari con una struttura a cinque antigeni che collega i quattro antigeni stagionali insieme all’emoagglutinina dell’influenza aviaria, invece di ottenere una risposta tiepida quando si vaccina solo con l’influenza aviaria. emoagglutinina dell’influenza aviaria o combinandola con i quattro antigeni stagionali su costrutti diversi.

“Superare la distorsione dei sottotipi in questo modo può portare a un vaccino antinfluenzale molto più efficace, estendendolo anche ai ceppi responsabili dell’influenza aviaria”, ha detto Davis. “L’influenza aviaria potrebbe molto probabilmente generare la nostra prossima pandemia virale.”

Davis e Mallajosyula sono co-inventori di un brevetto che l’Office of Technology Licensing di Stanford ha depositato per la proprietà intellettuale relativa alla loro metodologia con antigene accoppiato.

Al lavoro hanno contribuito i ricercatori del College of Medicine dell’Università di Cincinnati.

Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health (borse 5U19AI090019, 5U19AI057229, 5U01AI144673, 75N93019C00051 e U01AI144616) e dall’Howard Hughes Medical Institute.