Gli ingegneri biomedici della Duke University hanno sviluppato una piattaforma basata sull’intelligenza artificiale che progetta proteine brevi, chiamate peptidi, in grado di legare e distruggere proteine precedentemente inarregabili. Ispirato al modello di generazione di immagini di Openi, il loro nuovo algoritmo può dare priorità rapidamente ai peptidi per i test sperimentali.
L’opera è apparsa il 22 gennaio sul diario Progressi scientifici.
Un approccio per il trattamento della malattia è quello di sviluppare terapie che possano colpire in modo specifico e distruggere le proteine che la guidano. A volte queste proteine chiave hanno strutture ben definite, come una gru origami ben piegata, quindi le terapie convenzionali di piccole molecole possono facilmente legarsi ad esse. Ma oltre l’80% delle proteine che causano la malattia assomiglia invece a una palla disordinata di filato-disordinata e aggrovigliata-rendendo incredibilmente difficile per le terapie standard trovare una tasca in superficie su cui aggrapparsi e fare il loro lavoro.
Per aggirare questo problema, i ricercatori hanno esplorato come i peptidi possono essere usati per legarsi e degradare le proteine che causano la malattia. Poiché i peptidi sono piccole versioni di proteine, non richiedono tasche di superficie per il legame. Invece, possono legarsi a varie sequenze di aminoacidi in tutta la proteina. Ma anche questi approcci hanno i loro limiti, poiché i leganti “fuori dallo scaffale” esistenti non sono stati progettati per attaccarsi a strutture proteiche instabili o eccessivamente aggrovigliate. Mentre gli scienziati hanno lavorato allo sviluppo di nuove proteine leganti, questi approcci si basano ancora sulla mappatura delle informazioni strutturali 3D della proteina bersaglio, che non sono disponibili per gli obiettivi disordinati.
Invece di provare a mappare le strutture delle proteine che causano la malattia, Pranam Chatterjee, assistente professore di ingegneria biomedica a Duke, e il suo team ha preso ispirazione dai modelli generativi di grandi dimensioni (LLM) per creare una soluzione. Il risultato è POPPRCLIP o la priorità del peptide tramite clip. Il primo componente del loro strumento – PEPPR – utilizza un algoritmo generativo addestrato su una vasta libreria di sequenze di proteine naturali per progettare nuove proteine ”guida” con caratteristiche specificate. Clip, il secondo componente della loro piattaforma, utilizza un framework di algoritmo, inizialmente sviluppato da OpenAI per abbinare le immagini insieme di didascalie corrispondenti, per testare e schermare quale di questi peptidi corrisponde alle loro proteine mirate. Il modello di clip, qui, richiede solo la sequenza target.
“L’algoritmo di clip di Openi collega il linguaggio con un’immagine. Se hai un testo che dice” cane “, dovresti avere un’immagine di un cane”, ha detto Chatterjee. “Invece di linguaggio e immagine, l’abbiamo addestrato per abbinare peptidi e proteine. PEPPR produce i peptidi e il nostro algoritmo di clip adattato proietterà quei peptidi e ci dirà quali si abbinano bene.”
In un confronto con la RFDiffusion, una piattaforma esistente per la generazione di peptidi usando la struttura 3D di un bersaglio, ilPPRCLIP era più veloce ed era in grado di creare peptidi che erano quasi sempre una corrispondenza migliore per la loro proteina mirata. Per valutare quanto WellPPRCLIP potrebbe funzionare con obiettivi proteici ordinati e disordinati, Chatterjee e il suo laboratorio hanno collaborato con squadre di ricercatori della Duke University Medical School, Cornell University e Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute per testare sperimentalmente la piattaforma.
Nel primo test, il team ha mostrato che i peptidi generati da POPPRCLIP potrebbero effettivamente legarsi e inibire l’attività della proteina enzimatica ultrattata, relativamente semplice e stabile. Successivamente, hanno utilizzato PEPPRCLIP per progettare peptidi in grado di attaccarsi alla beta-catenina, una proteina complessa e disordinata coinvolta nella segnalazione di diversi tipi di cancro. Il team ha generato sei peptidi che Clip ha indicato poteva legarsi alla proteina e ha mostrato che quattro potevano effettivamente legare e degradare il loro obiettivo. Distruggendo la proteina, possono rallentare la segnalazione delle cellule tumorali.
Nel loro test più complicato, il team ha progettato peptidi che potrebbero legarsi a una proteina altamente disordinata affiliata al sarcoma sinoviale, un tumore raro e aggressivo che può svilupparsi nei tessuti molli e colpisce principalmente bambini e giovani adulti. E secondo Chatterjee, “È come una ciotola di spaghetti. È la proteina più disordinata del mondo.”
Il team ha testato 10 progetti mettendo i loro peptidi in cellule di sarcoma sinoviale. Hanno osservato che i peptidi progettati da PPRCLIP potevano sia legare e degradare la proteina, proprio come aveva fatto con obiettivi più semplici. E se riescono a distruggere la proteina, hanno l’opportunità di sviluppare una terapia per un cancro precedentemente irremobile.
Oltre i piani per continuare a migliorare la loro piattaforma, Chatterjee e il suo team hanno in programma di collaborare con professionisti medici e del settore per iniziare a creare peptidi che potrebbero eventualmente essere utilizzati in nuove terapie per le malattie causate da proteine instabili come la malattia di Alexander, una malattia neurologica fatale che colpisce principalmente principalmente Bambini e diversi tipi di tumori.
“Queste proteine complesse e disordinate hanno realizzato molti tumori e malattie praticamente irremobilizzabili perché non potevamo progettare molecole che si legano a loro”, ha detto Chatterjee. Ma Apprclip ha dimostrato che potrebbe funzionare anche sulla proteina più complicata e che apre molte eccitanti possibilità cliniche.
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