I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Un successo di dopamina dice a Baby Birds quando la loro pratica di canzone sta ripagando

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Nel suo ufficio a casa a Durham, il neuroscienziato del duca Richard Mooney mostra una serie di immagini di un cervello di un uccello sulla canzone.

In uno, quello che sembra un dipinto da pointillist illustra la miriade di un giovane fringuello di zebra di sembrare più un adulto, in grado di corteggiare un compagno. In un altro, le linee schifose tracciano il flusso e il flusso di segnali chimici nel circuito di ricompensa del cervello dell’uccello.

“All’inizio le loro canzoni non suonano molto”, ha detto Mooney, che ha studiato Birdsong per quattro decenni.

Questo perché alcune cose richiedono una pratica considerevole per padroneggiare. Nessuno cammina su un campo da tennis per la prima volta e gioca una partita degna di Wimbledon, o prende il piano e diventa un virtuoso durante la notte.

Allo stesso modo, nei fringuelli di zebra, i pulcini non iniziano la vita con le costolette vocali per realizzare i loro trilli firmati, cinguettanti e sbirciati. Ci vuole un po ‘per capirlo.

“La quantità di sforzo che un uccello giovanile fa per raggiungere la padronanza vocale è immenso”, ha detto Mooney. “Ci vogliono circa un mese di solida pratica ogni giorno, fino a 10.000 interpretazioni al giorno.”

I giovani fringuelli tengono un’ora dopo ora, giorno dopo giorno, anche quando nessuno ascolta. La loro motivazione per la padronanza viene dall’interno. E ora, una nuova ricerca fa luce sui segnali cerebrali alla base del loro intrinseco desiderio di imparare le loro canzoni; Ha anche implicazioni per comprendere l’apprendimento umano e i disturbi neurologici.

Grazie a nuovi strumenti e tecniche, compresi i progressi nell’apprendimento automatico e la capacità di tenere traccia delle fluttuazioni chimiche sottili e rapide nel cervello, il professore di Mooney e Duke Neurobiology John Pearson stanno iniziando a districare i segnali molecolari che guidano l’apprendimento per il proprio sake.

In nuove ricerche pubblicate il 12 marzo sulla rivista Natura, Il team ha messo i fringuelli di zebra giovanile maschili in singoli stanze insonorizzate dove potevano praticare le loro canzoni a piacimento.

In zebra finges, solo i maschi cantano; I giovani uccelli imparano la loro canzone di corteggiamento all’inizio della vita ascoltando da vicino il loro padre e memorizzando la sua canzone. Quindi, come i bambini che imparano a parlare, iniziano a chiacchierare, i loro cigntili diventano lentamente più simili a una canzone. Praticando le loro canzoni e ascoltando i risultati, gradualmente capiscono come produrre le note e i ritmi giusti per abbinare il loro modello mentale della canzone del loro padre.

Ci vuole un pulcino di zebra in fruno circa tre mesi dalla schiusa per diventare cantanti competenti.

Per Mooney, una ventola rock ‘n’ roll di lunga data, le sessioni di pratica dei maschi sono un po ‘come il processo di registrazione ossessivo per i Beatles. “I Beatles avrebbero potuto fare un centinaio di riprese” prima che fossero soddisfatti, ha detto Mooney. Allo stesso modo, “Questi set di dati di canti degli uccelli diventano così grandi così in fretta”.

È qui che è entrato il team di Pearson. Per avere una gestione dei dati, hanno sviluppato un modello di apprendimento automatico in grado di analizzare le migliaia di interpretazioni di canzoni e segnare ogni tentativo.

“In questo modo possiamo monitorare l’apprendimento su base momento per momento”, ha detto Pearson.

“Alcuni tentativi erano un po ‘meglio e alcuni erano un po’ peggio”, ha aggiunto. Generalmente più a lungo gli uccelli lavoravano, meglio hanno ottenuto.

Mentre gli uccelli padroneggiavano gradualmente le loro melodie, il team misurava anche il livello di dopamina rilasciata nei gangli della base degli uccelli, una parte del cervello coinvolta nell’apprendimento di nuove abilità motorie.

La dopamina è uno dei messaggeri chimici del cervello, trasmettendo importanti segnali sull’apprendimento, la ricompensa e la motivazione da un neurone all’altro.

Per monitorare la dopamina, i ricercatori hanno utilizzato piccoli sensori realizzati con proteine ​​geneticamente modificate che brillano quando particolari neurochimici vengono rilasciati nel cervello. La tecnologia consente di tracciare l’attività cerebrale che è in gran parte invisibile ai metodi comuni in base alla misurazione dei segnali elettrici.

Ciò che hanno trovato li hanno sorpresi. Ogni volta che si esercitava un uccello, i livelli di dopamina nei gangli della base dell’uccello iniziavano ad aumentare. Non importava se colpissero tutte le note o avessero perso il segno. In altre parole, qualsiasi sforzo di cantare attiva segnali nei percorsi della ricompensa del cervello.

La dopamina degli uccelli è aumentata più quando un uccello si è esibito meglio di quanto era tipico per la loro età. Il segnale era leggermente più debole quando regredivano.

Più si sono esibiti per la loro età, maggiore è aumentato la dopamina, ha affermato il primo autore Jiaxuan Qi, che ha svolto il lavoro come parte del suo dottorato di ricerca. in neurobiologia a Duke.

La dopamina è a lungo nota per svolgere un ruolo importante nel modo in cui umani e altri animali imparano dalle ricompense e dalle punizioni esterne.

Prendi, ad esempio, un bambino che studia perché vuole ottenere un buon voto o evitare un rimprovero. Oppure considera un ratto che impara a premere una leva per il cibo.

Ma gli uccelli non hanno bisogno di carote o bastoncini per imparare a cantare. Poiché gli uccelli erano soli durante le loro sessioni di pratica, cantando via in una stanza insonorizzata, non stavano ricevendo alcun feedback esterno su come stavano facendo.

“Nessuno sta dicendo all’uccello se è uno studente d’onore o verrà mandato alla detenzione”, ha detto Mooney.

Invece, i risultati suggeriscono che la dopamina si comporta come una “bussola” interna per guidare il loro apprendimento.

La ricerca del team aiuta a spiegare come l’apprendimento si verifica ancora anche in assenza di incentivi esterni. I ricercatori hanno anche scoperto che la dopamina non è l’unico segnale chimico richiesto per tale apprendimento.

Qi è stato in grado di dimostrare che un altro messaggero chimico chiamato acetilcolina può innescare il rilascio di dopamina nel cervello dell’uccello quando canta. Funziona legandosi a una parte diversa dei neuroni, dando all’uccello un potenziamento della dopamina in più quando allaccia la sua ballata.

Quando agli uccelli venivano somministrati farmaci che bloccarono la segnalazione della dopamina o dell’acetilcolina nei gangli della base, gli uccelli fecero meno progressi, ha aggiunto il Qi.

“L’apprendimento sostanzialmente si ferma”, ha detto Mooney. “L’uccello canta ancora molto, ma non sembra essere in grado di imparare da esso.”

Le potenziali implicazioni vanno oltre il cervello degli uccelli, ha detto Mooney.

“Questi risultati si traducono tra le specie”, ha detto Pearson. “Le regioni cerebrali e i neurochimici coinvolti – vale a dire i gangli della base, la dopamina e l’acetilcolina – sono condivise da topi, primati, umani. Essenzialmente ogni animale con spina dorsale.”

Studiare come gli uccelli imparano a cantare può aiutare i ricercatori a capire meglio come gli umani imparano altre abilità motorie come parlare o destreggiarsi tra giocoleria o suonare uno strumento. In questo senso, Mooney ha dichiarato: “L’apprendimento degli uccelli è molto simile a quello che fanno i bambini quando acquisiscono spontaneamente queste straordinarie abilità”.

I problemi di segnalazione della dopamina nei gangli della base sono stati anche collegati a una serie di malattie, tra cui Parkinson e schizofrenia.

“È davvero importante comprendere queste regioni e l’uccello è un mezzo per raggiungere quei principi”, ha detto Pearson.

“Di tutte le frontiere scientifiche che rimangono, il cervello è probabilmente il più mal compreso ed è fondamentale essere umani”, ha detto Mooney.

Questa ricerca è stata supportata da sovvenzioni del National Institutes of Health (5R01 NS099288, RF1 NS118424, F32 MH132152 e F31 NS132469).



Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com

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