I microbi intestinali rilasciano acidi biliari che combattono il cancro che bloccano i segnali ormonali

“Sono rimasto molto sorpreso dalle nostre scoperte. Per quanto ne so, nessuno ha precedentemente scoperto molecole come questi acidi biliari che possono interagire con il recettore degli androgeni in questo modo”, ha dichiarato l’autore del co-senio Medicinale.

Dr. David Artis, direttore del Jill Roberts Institute e del Friedman Center for Nutrition and Infiammation e il professore di Michael Kors in immunologia, e il Dr. Nicholas Collins, assistente professore di immunologia in medicina, entrambi presso Weill Cornell Medicine, sono autori di studio dello studio. Drs. Wen-Bing Jin, precedentemente associato post-dottorato, e Leyi Xiao, attuale associato post-dottorato nel laboratorio del Dr. Guo, sono i co-prima autori dello studio.

Gli acidi biliari primari sono prodotti dal fegato e rilasciati nell’intestino, dove diversi gruppi di batteri lavorano insieme per modificare le loro strutture chimiche. I ricercatori sospettavano che queste modifiche microbiche intestinali potessero influire sul funzionamento degli acidi biliari e interagire con le vie di segnalazione umana. Per testare questa idea, gli investigatori hanno deciso di esplorare la piena estensione delle modifiche batteriche agli acidi biliare e capire come questi cambiamenti influenzano i loro ruoli biologici.

Si scopre che i batteri intestinali hanno un notevole potenziale per trasformare gli acidi biliari. “Abbiamo scoperto più di cinquanta molecole di acido biliare diverse modificate dal microbiota – molte delle quali non erano mai state identificate prima”, ha affermato il dott. Guo, che è anche lo studioso della ricerca familiare Halvorsen nella salute metabolica presso Weill Cornell Medicine.

Queste strutture recentemente scoperte potrebbero aprire la porta a nuove intuizioni biologiche in particolare nel modo in cui interagiscono con i recettori umani che percepiscono gli acidi biliari. Dato che gli acidi biliari condividono la stessa spina dorsale di steroidi degli ormoni sessuali come testosterone ed estrogeni, la somiglianza strutturale ha sollevato una domanda intrigante per i ricercatori: questi acidi biliari modificati microbialmente potrebbero anche interagire con i recettori dell’ormone sessuale nel corpo? “All’epoca sembrava un’idea selvaggia”, ha detto il dott. Guo.

Sorprendentemente, la risposta sembra essere sì. Quando gli investigatori hanno testato i 56 acidi biliari alterati che hanno scoperto, hanno trovato uno che antagonizza il recettore degli androgeni, una molecola che interagisce con gli ormoni sessuali per regolare molti aspetti dello sviluppo umano. Quando hanno testato altri 44 acidi biliari modificati da microbiota che erano stati precedentemente caratterizzati, il team ha trovato altri tre che agiscono in modo simile. Questa scoperta inaspettata ha sollevato nuove interessanti domande per il team: quali cellule specifiche sono state influenzate dagli acidi biliari alterati e quali funzioni biologiche potrebbero influenzare queste molecole modificate.

Oltre al suo ruolo nello sviluppo, il recettore degli androgeni si trova anche in alcune cellule immunitarie, comprese le cellule T CD8. Precedenti studi hanno dimostrato che il blocco di questo recettore può migliorare la capacità di queste cellule immunitarie di combattere i tumori. Gli investigatori si chiedevano se gli acidi biliare potessero replicare questo effetto legandosi e inattivando il recettore degli androgeni. Per testare l’idea, hanno trattato i topi con cancro alla vescica usando questi composti e hanno osservato una potente risposta anti-tumore. Ulteriori analisi hanno rivelato che gli acidi biliari modificati hanno aumentato specificamente l’attività delle cellule T: le cellule immunitarie meglio equipaggiate per uccidere il cancro.

“I nostri risultati suggeriscono che questi acidi biliari alterati aiutano a ridurre i tumori migliorando la capacità delle cellule T di sopravvivere all’interno del tumore e distruggere le cellule tumorali”, ha affermato il dott. Collins.

“Questo studio mette in evidenza la partnership profonda ed in evoluzione tra l’ospite umano e il suo microbiota intestinale, sottolineando l’importanza di integrare l’attività microbica nella progettazione di future terapie del cancro.” Dr. Artis ha detto. “Esemplifica anche il potere della collaborazione multidisciplinare nel guidare la scienza del microbioma verso una più profonda comprensione molecolare delle interazioni dell’ospite-microbo”.

Questa scoperta apre nuove entusiasmanti possibilità per aumentare la risposta immunitaria che uccide il tumore. I potenziali approcci includono l’introduzione di microbi intestinali mirati ai malati di cancro prima della terapia o la somministrazione diretta degli acidi biliari anticancro come parte del trattamento, hanno suggerito i ricercatori. Sebbene questi composti debbano ancora essere testati nell’uomo, il team è ottimista sul fatto che gli acidi biliare potrebbero eventualmente diventare una componente chiave di efficaci terapie antitumorali, specialmente se combinate con trattamenti esistenti per un impatto più potente.

Tuttavia, rimangono domande importanti. Ad esempio, in che modo la dieta – che è noto per influenzare la composizione del microbiota – influire sulla produzione di questi acidi biliari? E oltre le loro proprietà anticancro, quali effetti fisiologici potrebbero avere questi acidi biliare che bloccano i recettori degli androgeni in soggetti sani? Il team si concentra ora sul controllo con precisione della sintesi e del rilascio di queste molecole benefiche usando tecniche avanzate per ingegnere geneticamente i batteri commensali intestinali, con l’obiettivo di comprendere il più ampio impatto fisiologico nell’ospite iniziata da questi bleri bile di blocco degli androgeni, a base di microbiota.