La durata della vita umana è correlata all’invecchiamento delle nostre singole cellule. Tre anni fa un gruppo di ricercatori dell’Università della California di San Diego ha decifrato i meccanismi essenziali alla base del processo di invecchiamento. Dopo aver identificato due direzioni distinte che le cellule seguono durante l’invecchiamento, i ricercatori hanno manipolato geneticamente questi processi per prolungare la durata della vita delle cellule.
Come descritto il 28 aprile 2023 in Scienza, ora hanno esteso questa ricerca utilizzando la biologia sintetica per progettare una soluzione che impedisce alle cellule di raggiungere i normali livelli di deterioramento associati all’invecchiamento. Le cellule, comprese quelle del lievito, delle piante, degli animali e dell’uomo, contengono tutte circuiti regolatori genici responsabili di molte funzioni fisiologiche, compreso l’invecchiamento.
“Questi circuiti genici possono funzionare come i nostri circuiti elettrici domestici che controllano dispositivi come elettrodomestici e automobili”, ha affermato il professor Nan Hao del Dipartimento di biologia molecolare della School of Biological Sciences, autore senior dello studio e co-direttore del Dipartimento di biologia molecolare della UC San Diego Istituto di biologia sintetica.
Tuttavia, il gruppo della UC San Diego ha scoperto che, sotto il controllo di un circuito di regolazione genica centrale, le cellule non invecchiano necessariamente allo stesso modo. Immagina un’auto che invecchia con il deterioramento del motore o con l’usura della trasmissione, ma non entrambe le cose contemporaneamente. Il team della UC San Diego ha immaginato un “processo di invecchiamento intelligente” che estende la longevità cellulare spostando il deterioramento da un meccanismo di invecchiamento all’altro.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno ricollegato geneticamente il circuito che controlla l’invecchiamento cellulare. Dal suo ruolo normale che funziona come un interruttore a levetta, hanno progettato un ciclo di feedback negativo per bloccare il processo di invecchiamento. Il circuito ricablato funziona come un dispositivo simile a un orologio, chiamato oscillatore genico, che spinge la cellula a passare periodicamente tra due stati “invecchiati” dannosi, evitando un impegno prolungato in entrambi e rallentando così la degenerazione della cellula.
Questi progressi hanno portato a una durata della vita cellulare notevolmente estesa, stabilendo un nuovo record per l’estensione della vita attraverso interventi genetici e chimici.
Come fanno spesso gli ingegneri elettrici, i ricercatori di questo studio hanno prima utilizzato simulazioni al computer di come funziona il circuito di invecchiamento del nucleo. Questo li ha aiutati a progettare e testare le idee prima di costruire o modificare il circuito nella cella. Questo approccio ha vantaggi nel risparmiare tempo e risorse per identificare efficaci strategie di pro-longevità, rispetto alle strategie genetiche più tradizionali.
“Questa è la prima volta che la biologia sintetica guidata dal computer e i principi ingegneristici sono stati utilizzati per ridisegnare razionalmente i circuiti genici e riprogrammare il processo di invecchiamento per promuovere efficacemente la longevità”, ha affermato Hao.
Diversi anni fa il team di ricerca multidisciplinare dell’UC San Diego ha iniziato a studiare i meccanismi alla base dell’invecchiamento cellulare, un complesso processo biologico che è alla base della longevità umana e di molte malattie. Hanno scoperto che le cellule seguono una cascata di cambiamenti molecolari per tutta la loro vita fino a quando non degenerano e muoiono. Ma hanno notato che le cellule dello stesso materiale genetico e all’interno dello stesso ambiente possono viaggiare lungo percorsi di invecchiamento distinti. Circa la metà delle cellule invecchia attraverso un graduale declino della stabilità del DNA, dove sono immagazzinate le informazioni genetiche. L’altra metà invecchia lungo un percorso legato al declino dei mitocondri, le unità di produzione di energia delle cellule.
Il nuovo risultato della biologia sintetica ha il potenziale per riconfigurare gli approcci scientifici al ritardo dell’età. Distinta dai numerosi tentativi chimici e genetici di forzare le cellule in stati artificiali di “giovinezza”, la nuova ricerca fornisce la prova che è possibile rallentare i ticchettii dell’orologio dell’invecchiamento impedendo attivamente alle cellule di impegnarsi in un percorso predestinato di declino e morte, e gli oscillatori genici simili a orologi potrebbero essere un sistema universale per raggiungere questo obiettivo.
“I nostri risultati stabiliscono una connessione tra l’architettura della rete genica e la longevità cellulare che potrebbe portare a circuiti genici progettati razionalmente che rallentano l’invecchiamento”, osservano i ricercatori nel loro studio.
Durante la loro ricerca, il team ha studiato Saccharomyces cerevisiae cellule di lievito come modello per l’invecchiamento delle cellule umane. Hanno sviluppato e impiegato la microfluidica e la microscopia time-lapse per tracciare i processi di invecchiamento nel corso della vita della cellula.
Nel presente studio, le cellule di lievito che sono state ricablate sinteticamente e invecchiate sotto la direzione del dispositivo oscillatore sintetico hanno determinato un aumento dell’82% della durata della vita rispetto alle cellule di controllo che sono invecchiate in circostanze normali. I risultati hanno rivelato “l’estensione della durata della vita più pronunciata nel lievito che abbiamo osservato con perturbazioni genetiche”, hanno osservato.
“Le nostre cellule oscillatrici vivono più a lungo di qualsiasi ceppo più longevo precedentemente identificato da schermi genetici imparziali”, ha affermato Hao.
“Il nostro lavoro rappresenta un esempio proof-of-concept, che dimostra l’applicazione riuscita della biologia sintetica per riprogrammare il processo di invecchiamento cellulare”, hanno scritto gli autori, “e può gettare le basi per la progettazione di circuiti genici sintetici per promuovere efficacemente la longevità in organismi più complessi. .”
Il team sta attualmente espandendo la propria ricerca sull’invecchiamento di diversi tipi di cellule umane, comprese le cellule staminali e i neuroni.
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