Il team di ricerca indaga sui collegamenti tra struttura molecolare, funzione e dinamica negli enzimi — ScienceDaily

Come ricercatore specializzato in dinamica delle proteine, il professor Doucet è affascinato da cose che sono invisibili a occhio nudo, ma piene di misteri ed essenziali per tutte le forme di vita. Studia le proteine ​​e gli enzimi e i legami poco conosciuti tra la loro struttura, funzione e movimento su scala atomica.

Per prevedere meglio vie di indagine inesplorate, lo specialista in ingegneria enzimatica inizia esaminando i problemi da un punto di vista concettuale.

“Un po’ di immaginazione potrebbe essere tutto ciò che serve per immaginare molteplici percorsi di indagine in questo minuscolo mondo di cui sappiamo ancora relativamente poco, ma il processo scientifico è molto meticoloso”, ha affermato il professor Doucet, ricercatore presso l’Armand-Frappier Santé Biotechnologie Research. Centro e co-responsabile scientifico del Laboratorio di Spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare dell’INRS.

Verso una migliore comprensione della funzione macromolecolare

Nell’ambito di questo studio, il team del professor Doucet ha indagato su una questione considerata fondamentale dagli esperti del settore: se una particolare proteina o enzima fa affidamento sul cambiamento conformazionale della sua struttura tridimensionale per svolgere la sua funzione biologica nell’uomo, gli enzimi omologhi in altri anche i vertebrati o altri organismi viventi dipendono da questi stessi cambiamenti conformazionali? In altre parole, se certi movimenti sono essenziali per la funzione biologica di proteine ​​ed enzimi, questi cambiamenti di conformazione sono selezionati e conservati come meccanismo evolutivo molecolare in tutte le forme di vita?

Nonostante la nostra comprensione molto limitata di come funzionino effettivamente queste macromolecole essenziali per la vita sulla Terra, il team ha tentato di rispondere a questa domanda.

Gli sviluppi della tecnologia biochimica e biofisica negli ultimi decenni hanno reso più facile osservare le strutture molecolari di proteine ​​ed enzimi.

“Abbiamo studiato diversi enzimi della stessa famiglia per analizzare diverse proteine ​​che esibiscono la stessa funzione biologica. Abbiamo confrontato i loro movimenti su scala atomica per scoprire se sono conservati durante l’evoluzione. Nonostante le somiglianze generali tra le specie, siamo rimasti sorpresi di scoprire che, sul al contrario, i movimenti sono divergenti”, ha spiegato l’autore principale dello studio, David Bernard, un laureato dell’INRS che all’epoca era uno studente di dottorato nel laboratorio del professor Doucet. Ora lavora come ricercatore presso NMX.

Moti molecolari di grande importanza

La funzione molecolare di una proteina o di un enzima dipende dalla sua sequenza amminoacidica, ma anche dalla sua struttura tridimensionale (3D). Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto che la dinamica delle proteine ​​è strettamente legata all’attività biologica di alcuni enzimi e proteine.

Se questo è il caso per un dato enzima, che dire della conservazione di questi moti da un punto di vista evolutivo? In altre parole, i moti atomici specifici in una famiglia di enzimi sono sempre presenti e similmente conservati per preservare la funzione biologica?

Ciò implicherebbe che i movimenti su scala atomica all’interno delle proteine ​​sono un importante determinante della pressione selettiva sperimentata per preservare la funzione biologica, simile alla conservazione di una sequenza di amminoacidi o di una struttura proteica.

Nell’articolo, il team del professor Doucet ei suoi collaboratori statunitensi presentano un’analisi molecolare e dinamica di diverse ribonucleasi, enzimi noti come RNasi che catalizzano la degradazione dell’RNA in elementi più piccoli. Le RNasi di una manciata di specie di vertebrati, inclusi primati e esseri umani, sono state selezionate in base alla loro omologia strutturale e funzionale.

Questo studio, che si basa su *ricerche precedentemente pubblicate dal team, dimostra in modo convincente che le RNasi che mantengono specifiche funzioni biologiche in varie specie mantengono anche un profilo dinamico molto simile tra di loro. Al contrario, RNasi strutturalmente simili con funzione biologica distinta dimostrano un profilo dinamico unico, suggerendo fortemente che la conservazione della dinamica è correlata alla funzione biologica in questi biocatalizzatori.

Chiarire i movimenti essenziali per la funzione di una proteina o di un enzima è quindi promettente per sfruttarne il potenziale terapeutico. Ciò potrebbe fornire un potenziale bersaglio per il controllo delle funzioni proteiche ed enzimatiche nella cellula, un campo noto come modulazione o inibizione allosterica.

Ad esempio, l’inibizione efficace di un enzima legando un farmaco al suo sito attivo (o ortosterico) mentre prende di mira anche un sito allosterico sulla superficie di una proteina potrebbe prendere due piccioni con una fava. L’idea qui è di inibire il sito attivo dell’enzima interrompendo allo stesso tempo la sua dinamica molecolare prendendo di mira un sito allosterico. Questa azione inibitoria ridurrebbe anche significativamente lo sviluppo della resistenza agli antibiotici.

La resistenza ai farmaci è un problema di salute globale. Negli ultimi anni, uno degli esempi più convincenti e ampiamente pubblicizzati di ciò è stata la resistenza agli antibiotici nella lotta contro i batteri che infettano l’uomo e gli animali da allevamento.

In conclusione, poiché movimenti molecolari specifici sono osservabili in modo univoco in alcune famiglie di enzimi, ciò consentirebbe ai ricercatori di raggiungere un notevole grado di selettività nello sviluppo di inibitori allosterici unici, il tutto senza influenzare gli enzimi strutturalmente o funzionalmente omologhi.