I ricercatori utilizzano un sistema “naturale” per identificare le proteine ​​più utili per lo sviluppo di un efficace vaccino contro l’HIV — ScienceDaily

Gli scienziati hanno passato anni a cercare di sviluppare un efficace vaccino contro l’HIV, ma nessuno ha avuto successo. Sulla base dei risultati di uno studio pubblicato di recente, un gruppo di ricerca guidato dalla Johns Hopkins Medicine potrebbe aver avvicinato la scienza a tale obiettivo.

Il loro lavoro è apparso per la prima volta online il 14 aprile 2023, nel Giornale di medicina sperimentalee sarà ufficialmente pubblicato nel numero del 3 luglio 2023.

Utilizzando una tecnica di laboratorio creata presso la Johns Hopkins Medicine nel 2010, i ricercatori dello studio hanno replicato l’ambiente cellulare in cui cellule immunitarie specializzate chiamate cellule presentanti l’antigene (APC) scompongono le proteine ​​derivate dall’HIV e le rendono visibili (“presentate”) al sistema immunitario prima linea di difesa, cellule note come linfociti T CD4+ o cellule T helper.

“Il nostro semplice metodo, chiamato elaborazione riduzionista dell’antigene senza cellule, riproduce in una provetta i complessi eventi che si verificano nel sistema immunitario umano come risposta agli antigeni, invasori estranei al corpo come virus come l’HIV”, afferma l’autore senior dello studio Scheherazade Sadegh-Nasseri, Ph.D., professore di patologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Quando gli APC masticano le proteine ​​​​da un antigene e presentano i frammenti, noti come epitopi antigenici, sulla loro superficie, gli epitopi diventano visibili alle cellule T helper e avviano una risposta immunitaria”.

“Se riusciamo a identificare quali epitopi sono ‘immunodominanti’ – quelli che suscitano la più forte risposta del sistema immunitario al virus – allora potremmo avere gli ingredienti essenziali per la ricetta a lungo cercata per realizzare un efficace vaccino contro l’HIV”, spiega Sadegh -Nasseri.

Gli epitopi immunodominanti hanno strutture che si adattano in modo univoco come una serratura e una chiave con le proteine ​​della superficie cellulare sulle APC note come molecole di istocompatibilità maggiori o MHC.

“Se pensi a un epitopo dell’HIV come a un hot dog e all’MHC come a un panino, il ‘pasto’ è ciò che viene presentato alle cellule T CD4+”, afferma l’autrice principale dello studio Srona Sengupta, MD/Ph.D. candidato in immunologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Le cellule T che possono riconoscere il complesso epitopo-MHC dell’HIV come estraneo si attivano e segnalano le cellule B, un diverso tipo di cellula immunitaria che produce anticorpi, in questo caso, specifici per l’HIV. Gli anticorpi si legano al virus, distruggendo le cellule già infette o impedire all’HIV di entrare in quelli non infetti, le funzioni chiave di un vaccino efficace”.

Sadegh-Nasseri afferma che i precedenti sforzi per mappare e identificare gli epitopi immunodominanti desiderati si sono dimostrati inaffidabili.

“I metodi tradizionali utilizzano un sistema di ‘forza bruta’ in cui i peptidi sintetici che rappresentano porzioni di vere proteine ​​dell’HIV vengono testati nella speranza che alcuni stimolino una risposta immunitaria e indirizzino i ricercatori verso gli epitopi necessari per lo sviluppo del vaccino”, afferma Sadegh-Nasseri. “Non solo questa strategia è incostante, ma il metodo non consente le interazioni chimiche e molecolari del mondo reale che possono influire sul modo in cui gli epitopi vengono prodotti e funzionano”.

Questo, spiega, è uno dei motivi principali per cui un vaccino contro l’HIV efficace rimane sfuggente.

“Il nostro sistema di elaborazione dell’antigene privo di cellule”, afferma Sadegh-Nasseri, “replica il modo in cui gli epitopi vengono effettivamente elaborati nell’ambiente cellulare dell’APC e vengono presentati, inclusi eventuali fattori di influenza che possono entrare in gioco”.

“Questo ci ha permesso di studiare quasi l’intero proteoma dell’HIV [all of the proteins produced by the virus] e identificare distintamente gli epitopi selezionati per la presentazione alle cellule T CD4+ da una proteina chaperone chiamata HLA-DM”, afferma Sengupta. “Questo è importante perché sappiamo che gli epitopi dell’HIV elaborati e modificati da HLA-DM sono immunodominanti”.

Sengupta aggiunge che 35 epitopi identificati negli studi recenti erano precedentemente sconosciuti.

I ricercatori affermano che la loro analisi utilizzando il sistema di elaborazione dell’antigene senza cellule ha rivelato tre importanti scoperte: (1) gli epitopi identificati sono effettivamente generati negli esseri umani che sono sieropositivi e portano allo sviluppo di cellule T CD4+ di memoria (le cellule immunitarie che ricordano un antigene per futuri incontri); (2) il sistema di elaborazione può essere molto utile per prevedere quali parti degli antigeni proteici dell’HIV possono produrre gli epitopi immunodominanti che possono essere inclusi nei nuovi vaccini; e (3) l’uso da parte del sistema di proteine ​​naturali a lunghezza intera garantisce che gli impatti di eventuali influenze ambientali cellulari (come quelle che causano modifiche degli epitopi virali dopo che le cellule ospiti infette li hanno prodotti) siano presi in considerazione.

Le attuali tecnologie di analisi mancano di tali capacità, affermano Sadegh-Nasseri e Sengupta.

“È interessante notare che abbiamo identificato diversi epitopi che sono stati modificati dai gruppi di zucchero, una scoperta potenzialmente importante da conoscere per gli sviluppatori di vaccini, ma che l’analisi tradizionale avrebbe perso”, afferma Sengupta.

Sadegh-Nasseri e Sengupta affermano che il loro team continuerà a perfezionare il sistema di identificazione dell’epitopo immunodominante e utilizzerà i dati di analisi future per migliorare la capacità degli sviluppatori di vaccini di progettare misure protettive robuste ed efficaci contro non solo l’HIV, ma anche SARS-CoV- 2 (il virus che causa il COVID-19) e altri agenti patogeni virali.

Insieme a Sadegh-Nasseri e Sengupta, i membri del gruppo di studio della Johns Hopkins Medicine e della Johns Hopkins University sono Nathan Board, Tatiana Boronina, Robert Cole, Madison Reed, Kevin Shenderov, co-autore senior Robert Siliciano, Janet Siliciano, Andrew Timmons , Robin Welsh, Weiming Yang e Josephine Zhang. Il team comprende anche Steven Deeks e Rebecca Hoh dell’Università della California di San Francisco e Aeryon Kim di Amgen Inc.