Indagini su Tirzepatide e ricerca sul diabete

L’argomento di questo articolo si concentrerà sugli studi di ricerca che esplorano il potenziale del peptide Tirzepatide e del diabete.

Misurazione del livello di glucosio nel sangue. Credito immagine: isens usa tramite Unsplash, licenza gratuita

I doppi meccanismi di Tirzepatide

Tirzepatide è un singolo agonista del recettore GLP-1 derivato da GIP con attività GLP-1 ingegnerizzata dalla sequenza GIP. [i] Gli studi suggeriscono che Tirzepatide è stato creato per legarsi al recettore GIP con un’affinità simile a quella del GIP naturale e al recettore GLP-1 con un’affinità circa cinque volte inferiore a quella del GLP-1 naturale.

Il peptide lineare di 39 aminoacidi ha una frazione di acido grasso C20 e un’emivita riportata di circa 5 giorni. I ricercatori ipotizzano che Tirzepatide possa agire come un agonista di parte del recettore del GLP-1 nei modelli preclinici, segnalando potenzialmente la produzione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) mentre diminuendo il reclutamento di -arrestin, che può diminuire l’internalizzazione del recettore del GLP-1. Questi risultati implicano che il potenziale insulinotropico della tirzepatide sulle cellule beta pancreatiche può essere potenziato attraverso un metodo che consente una segnalazione prolungata al recettore del GLP-1. L’azione dell’agonismo parziale sui soggetti del test, tuttavia, è ancora sconosciuta.

Gli studi clinici hanno suggerito che Tirzepatide può migliorare la gestione glicemica attraverso un possibile miglioramento dell’attività delle cellule beta, della sensibilità all’insulina e della funzione. Studi di ricerca hanno riportato casi della curva di secrezione e della sensibilità dell’insulina come considerevolmente spostati a favore del soggetto del test dopo la presentazione di Tirzepatide.

Gli scienziati ipotizzano che Tirzepatide possa diminuire la secrezione di glucagone dopo aver mangiato e digiunato in un test di tolleranza al pasto. Le prove della ricerca sui topi suggeriscono che Tirzepatide può migliorare la resistenza all’insulina in modo dipendente dal peso e indipendente. Gli studi iniziali hanno ipotizzato che la perdita di peso potrebbe non spiegare completamente il miglioramento della sensibilità all’insulina e che Tirzepatide può indurre un miglioramento maggiore della sensibilità all’insulina rispetto a un agonista selettivo del recettore del GLP-1 per unità di perdita di peso, con quest’ultimo impatto più evidente in quei soggetti del test che hanno perso più peso.

La ricerca dietro l’obesità e il diabete

Molteplici caratteristiche fisiopatologiche, come l’insulino-resistenza, la secrezione di insulina difettosa, l’eccesso di grasso, un ridotto impatto dell’incretina, un’elevata produzione di glucagone e profili lipidici anormali, sono considerati dagli scienziati come fattori che contribuiscono allo sviluppo del diabete di tipo 2. Pertanto, l’iperglicemia diventa solo una parte della preoccupazione nella ricerca sul diabete di tipo 2.

Gli scienziati ritengono che l’obesità svolga un ruolo nella patogenesi dell’ipertensione, della dislipidemia e della steatosi epatica non alcolica e può essere il singolo fattore di rischio maggiore per lo sviluppo del diabete di tipo 2 e dell’insulino-resistenza. A causa della loro patofisiologia condivisa, la riduzione del peso può eventualmente migliorare il controllo glicemico, la sensibilità all’insulina e le comorbilità. Invertire le anomalie metaboliche del diabete di tipo 2, portando a una migliore glicemia e forse anche alla remissione diabetica, può essere possibile con una maggiore riduzione del peso.

Numerosi studi che valutano vari interventi, progetti e impostazioni hanno riportato la possibilità di remissione del diabete di tipo 2 associato alla perdita di peso. La remissione è stata definita in modo diverso tra gli studi, ma in genere era basata sulla capacità di mantenere la glicemia non diabetica senza terapia ipoglicemizzante.

Tuttavia, l’importanza del controllo del peso per i soggetti del test con diabete di tipo 2 è stata sottolineata dai ricercatori a causa delle proprietà positive tipicamente riportate con una maggiore riduzione del peso sulla glicemia. I ricercatori suggeriscono che perdere anche solo il 5% del peso corporeo può influenzare positivamente la pressione sanguigna e i livelli di colesterolo nei soggetti del test, mentre perdere fino al 7% può mitigare i sintomi della steatosi epatica non alcolica.

Da metà a tre quarti di un campione di test che presenta diabete di tipo 2 potrebbe non raggiungere obiettivi glicemici personalizzati. I ricercatori ritengono che l’effetto incretinico e la regolazione glicemica siano mediati da due ormoni prodotti in risposta al cibo: il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1). Questo impatto sembra essere attenuato nei soggetti del test con diabete di tipo 2, sebbene gli studi che riducono i livelli di zucchero nel sangue possano ripristinarne alcuni.

L’aumento della secrezione di insulina stimolata dal glucosio, la diminuzione dell’assunzione di cibo, il blocco del rilascio di glucagone negli stati iperglicemici o euglicemici e il ritardo nello svuotamento dello stomaco Gli agonisti del recettore del GLP-1 sono stati suggeriti dai ricercatori per migliorare potenzialmente la gestione glicemica e ridurre il peso.

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Riferimenti

[i] De Block, Christophe, et al. “Tirzepatide per il trattamento degli adulti con diabete di tipo 2: una prospettiva endocrina”. Diabete, obesità e metabolismo, 5 agosto 2022, https://doi.org/10.1111/dom.14831.