Proprio come lo spazio racchiude infiniti misteri, quando ingrandiamo a livello di biomolecole (un trilione di volte più piccole di un metro), c’è ancora tanto da imparare.
Catherine Royer, Constellation Chair Professor of Bioinformatics and Biocomputation del Rensselaer Polytechnic Institute presso la Shirley Ann Jackson, Ph.D. Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies (CBIS) e professore di scienze biologiche, è dedicato alla comprensione dei paesaggi conformazionali delle biomolecole e al modo in cui modulano la funzione cellulare. Quando le biomolecole ricevono determinati input, possono causare il riarrangiamento degli atomi e il cambiamento di forma della biomolecola. Questo cambiamento di forma influisce sulla loro funzione nelle cellule, quindi la comprensione delle dinamiche conformazionali è fondamentale per lo sviluppo di farmaci.
In una ricerca recentemente pubblicata su Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze, Royer e il suo team hanno esaminato le dinamiche conformazionali di un acido ribonucleico di trasferimento umano (tRNA) ad alta pressione idrostatica. L’alta pressione ha portato a un aumento della popolazione degli stati eccitati dal tRNA che normalmente esistono a livelli molto bassi, consentendo nuove intuizioni sulla funzione del tRNA.
“Siamo interessati a osservare gli stati eccitati perché portano a conformazioni al di fuori di quelle che possono essere determinate dalla cristallografia a raggi X, dalla risonanza magnetica nucleare (NMR) o dalla microscopia elettronica”, ha affermato Royer. “Stiamo iniziando a capire che ci sono molte più strutture biomolecolari di quanto si pensasse in precedenza e, per lo sviluppo di terapie, dobbiamo capire come sono questi stati”.
Per questa ricerca, Royer ha utilizzato il tRNA umano piuttosto che le proteine, che sono ciò che studia tipicamente. “Non è stato fatto molto lavoro sugli stati eccitati di grandi molecole di RNA, quindi questo è ciò che rende unica questa ricerca”, ha detto Royer.
Royer e il team hanno appreso che gli stati eccitati non solo svolgono un ruolo nella normale funzione dei tRNA per la traduzione delle proteine dall’RNA messaggero, ma probabilmente svolgono anche un ruolo nell’infezione da HIV. L’HIV infetta di nuovo circa 1,5 milioni di persone in tutto il mondo ogni anno.
“L’NMR ha rivelato che i legami idrogeno che tengono insieme il tRNA sono indeboliti in questi stati eccitati”, ha detto Royer. “La diffusione di raggi X a piccolo angolo ad alta pressione, che abbiamo fatto a CHESS, ha rivelato che la forma del tRNA cambiava in questi stati eccitati. Le aree che sono state alterate dalla pressione sono anche le aree che vengono dirottate dall’HIV durante l’infezione”. CHESS, o Cornell High Energy Synchrotron Source, è un impianto di radiazione di sincrotrone all’avanguardia e l’unico negli Stati Uniti che consente misurazioni SAXS (small-angle X-ray scattering) ad alta pressione su biomolecole.
Royer e il suo team ipotizzano che le configurazioni dello stato eccitato del tRNA che hanno osservato sotto pressione potrebbero essere sfruttate dall’RNA virale invasore per avviare la trascrizione inversa dell’HIV. Questo processo è legato all’infettività del virus.
“La ricerca della dottoressa Royer, insieme al suo team, può far progredire la nostra comprensione di come si diffonde l’HIV”, ha affermato Deepak Vashishth, direttore del CBIS. “Inoltre, oltre l’80% della biomassa microbica sulla Terra esiste ad alta pressione. Comprendere come le sequenze biomolecolari sono adattate per funzionare in ambienti ad alta pressione produrrà nuovi approcci per lo sviluppo di biomolecole più robuste e più attive per la biotecnologia”.
“È un momento entusiasmante per essere in biologia strutturale ad alta pressione”, ha affermato Richard Gillilan di CHESS. “Le persone sanno da tempo che le biomolecole fanno cose interessanti sotto pressione estrema, ma, fino a poco tempo fa, tecnologie come NMR ad alta pressione e SAXS non erano disponibili per la comunità di ricerca in generale. Ora, possiamo iniziare a vedere quale pressione fa nei dettagli molecolari, e c’è molto interesse da più campi scientifici, inclusa la biomedicina”.
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