I ricercatori del Salk Institute, in collaborazione con il National Institutes of Health, hanno scoperto i meccanismi molecolari attraverso i quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) diventa resistente al Dolutegravir, uno dei farmaci antivirali più efficaci e utilizzati clinicamente per il trattamento dell’HIV.
Il nuovo studio, pubblicato il 21 luglio 2023 in I progressi della scienzarivela come i cambiamenti nelle strutture 3D dell’integrasi, una proteina dell’HIV, possono portare alla resistenza al dolutegravir e come altri composti potrebbero essere in grado di superare questa resistenza.
“Con l’HIV, bisogna pensare due passi avanti rispetto al virus”, afferma il professore associato di Salk Dmitry Lyumkis, co-autore senior e presidente della Hearst Foundation Developmental. “Ora abbiamo determinato come il virus potrebbe continuare ad evolversi contro farmaci come il Dolutegravir, che è importante da considerare per lo sviluppo di future terapie”.
L’infezione da HIV dipende dalla capacità del virus di incollare il proprio materiale genetico nei genomi delle cellule umane, essenzialmente dirottando le cellule per diventare fabbriche produttrici di virus. Dolutegravir e farmaci correlati agiscono bloccando l’integrasi, una proteina fondamentale per la capacità del virus di integrare il proprio DNA nel genoma dell’ospite. Senza integrasi funzionante, l’HIV non può infettare efficacemente le cellule umane. Tuttavia, l’HIV è un virus in rapida mutazione e un numero crescente di ceppi di HIV è resistente a Dolutegravir.
In passato, il laboratorio di Lyumkis ha scoperto la struttura 3D della proteina integrasi mentre era attaccata al DNA, nonché il modo esatto in cui farmaci come il Dolutegravir si legano e bloccano l’integrasi. Ma i ricercatori non erano sicuri di come la struttura dell’integrasi sia cambiata quando il virus ha smesso di rispondere a Dolutegravir.
Nel nuovo studio, Lyumkis e collaboratori del National Institutes of Health hanno creato versioni della proteina integrasi con mutazioni note per rendere l’HIV resistente al Dolutegravir. Quindi hanno determinato la struttura di ogni integrasi mutante, rivelando perché Dolutegravir non poteva più legarsi e bloccare ogni versione della proteina. Gli scienziati hanno anche valutato la “fitness” del virus (la sua capacità di produrre discendenti infettivi) e l’attività dell’enzima per capire meglio cosa porta alla resistenza ai farmaci nei pazienti.
“Siamo rimasti piuttosto sorpresi dall’entità della resistenza che avevano queste varianti di integrasi”, afferma Lyumkis. “La capacità di funzionamento di Dolutegravir è stata completamente compromessa”.
I ricercatori hanno anche testato l’efficacia di un farmaco sperimentale contro l’HIV, 4d, per bloccare la funzione delle proteine integrasi resistenti a Dolutegravir. 4d è stato sviluppato dai collaboratori di Lyumkis al NIH come farmaco mirato all’integrasi di nuova generazione ed è attualmente in sperimentazione preclinica sugli animali. In tutte le varianti, hanno scoperto che 4d bloccava ancora potentemente la capacità dell’HIV di integrare i suoi geni nelle cellule umane. Ciò suggerisce che 4d o varianti di questo composto possono essere efficacemente utilizzate per trattare il virus in pazienti che hanno sviluppato resistenza a Dolutegravir.
I dati strutturali su come 4d si lega alle proteine integrasi resistenti a Dolutegravir hanno anche suggerito come i nuovi farmaci potrebbero superare la resistenza ai farmaci.
“4d è davvero solo un esempio di come combattere la resistenza ai farmaci, ma ci fornisce alcuni principi di base da cui possiamo imparare per progettare altre terapie”, afferma il co-autore senior Robert Craigie del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), parte del National Institutes of Health. “Il modo in cui una sezione della molecola 4d si impila come un foglio piatto sopra una sezione dell’assieme proteina-DNA dell’integrasi potrebbe essere replicato in altri composti”.
Successivamente, gli scienziati studieranno come si evolvono le varianti dell’integrasi, comprese quelle non ancora osservate nei pazienti ma possibili in futuro, e come incidono sulla risposta ai migliori farmaci usati clinicamente e sulla capacità dell’HIV di infettare l’uomo.
Altri autori includono Dario Oliveira Passos, Zelin Shan, Avik Biswas e Timothy S. Strutzenberg di Salk; Min Li, Zhaoyang Li, Steven J. Smith, Xue Zhi Zhao, Terrence R. Burke, Jr. e Stephen H. Hughes del National Institutes of Health; Qinfang Sun, Indrani Choudhuri, Allan Haldane e Ronald M. Levy della Temple University; Nanjie Deng della Pace University; e Lorenzo Briganti e Mamuka Kvaratskhelia dell’Università del Colorado Anschutz Medical Campus.
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