Le cellule tumorali sono note per essere agenti dormienti volubili, che spesso giacciono dormienti in tessuti distanti per anni prima di riattivarsi e formare metastasi. Sono stati studiati numerosi fattori per capire perché si verifica l’attivazione, dalle cellule e molecole ad altri componenti nel cosiddetto microambiente tissutale.
Ora, un team interdisciplinare di Cornell ha identificato un nuovo meccanismo che regola la crescita del tumore nello scheletro, il sito principale delle metastasi del cancro al seno: la mineralizzazione della matrice ossea, una rete fibrosa di componenti organici e inorganici che determina le proprietà biochimiche e biomeccaniche uniche del nostro scheletro.
L’articolo del team, “Bone-Matrix Mineralization Dampens Integrin-Mediated Mechanosignalling and Metastatic Progression in Breast Cancer”, pubblicato il 7 agosto in Natura Ingegneria biomedica. Gli autori principali sono il ricercatore associato Siyoung Choi e il dottorando Matthew Whitman.
Il progetto è l’ultima collaborazione tra gli autori co-senior Claudia Fischbach, Stanley Bryer 1946 Professor of Biomedical Engineering, e Lara Estroff, Herbert Fisk Johnson Professor of Industrial Chemistry, entrambe alla Cornell Engineering, che insieme hanno esplorato la diffusione metastatica di cancro al seno alle ossa per più di un decennio.
Il laboratorio di Fischbach utilizza biomateriali in combinazione con approcci di ingegneria cellulare e tissutale per capire come il microambiente tissutale regola il cancro in diversi contesti, mentre il gruppo di Estroff è specializzato nella biomineralizzazione, il modo in cui gli organismi biologici controllano la crescita dei cristalli nei loro tessuti.
“Sappiamo che le cellule tumorali si comportano come semi che hanno bisogno del terreno giusto per crescere, e siamo molto interessati a come la matrice extracellulare, che è fondamentalmente il materiale tra le cellule che tiene tutto insieme, influenza la crescita del tumore”, ha detto Fischbach.
Durante la mineralizzazione fisiologica, le particelle minerali ossee si depositano dentro e intorno alle fibre di collagene di tipo I. Questo processo avviene naturalmente ed è necessario per la salute delle ossa, ma diminuisce con l’età, ad esempio a causa dei cambiamenti ormonali osservati nelle donne in menopausa. Può anche derivare da cambiamenti nella dieta o dalla chemioterapia.
Una connessione tra la ridotta salute delle ossa e il comportamento delle cellule tumorali è ben consolidata. Ad esempio, la diminuzione della densità minerale ossea è stata correlata con un aumento del rischio di metastasi e la guarigione incompleta della frattura ha dimostrato di migliorare la metastasi ossea. Tuttavia, nessuno era stato in grado di isolare quale ruolo specifico gioca la mineralizzazione della matrice ossea in questo processo.
“Non è possibile studiare alcune di queste connessioni a meno che non si disponga di sistemi modello in cui è possibile controllare le proprietà della matrice ossea in un modo definito”, ha affermato Fischbach.
I ricercatori sono stati in grado di creare tali sistemi combinando componenti della matrice organica e inorganica, tra cui il collagene e l’idrossiapatite minerale ossea, in un modo che imitava la mineralizzazione fisiologica e patologica. Estroff ha guidato la sintesi dei materiali necessari e le tecniche di caratterizzazione dei diversi modelli di matrice ossea, che il team ha poi utilizzato per studiare il comportamento delle cellule tumorali, prima in vitro e poi in vivo attraverso modelli murini.
La presenza di minerale osseo ha ridotto la crescita delle cellule tumorali in entrambi i contesti. La presenza di minerali ha anche indotto le cellule tumorali a promuovere geni associati a una migliore prognosi del paziente. Questi risultati suggeriscono che una matrice ossea sana può ridurre il rischio di metastasi scheletriche del cancro al seno.
I coautori Matthew Paszek, professore associato presso la Smith School of Chemical and Biomolecular Engineering, e Olivier Elemento, direttore dell’Englander Institute for Precision Medicine e professore di fisiologia e biofisica e di genomica computazionale in biomedicina computazionale presso Weill Cornell Medicine, hanno aiutato chiarire come la matrice ossea regola la segnalazione meccano cellulare e collegare i potenziali meccanismi molecolari ai dati dei pazienti.
“Questo studio mostra sostanzialmente per la prima volta che le interazioni fisiologiche tra particelle minerali e collagene possono essere in grado di inibire l’attivazione delle cellule tumorali che si sono diffuse alle ossa”, ha detto Fischbach. “Ora siamo ampiamente interessati a come altri tipi di cellule sono influenzati dalla varia mineralizzazione della matrice ossea. E in che modo i cambiamenti del loro comportamento dipendenti dai minerali regolano le cellule tumorali?”
I coautori includono gli studenti di dottorato Adrian Shimpi e Nicole Sempertegui; Aaron Chiou, Ph.D. ’20; Giuseppe Druso, Ph.D. ’16; Akanksha Verma, Ph.D. ’20; Stefania Lux ’21; e Zhu Cheng, Ph.D. ’20.
La ricerca è stata supportata dal Human Frontier Science Program; il National Cancer Institute attraverso il Center on the Physics of Cancer Metabolism; gli Istituti Nazionali di Sanità; il programma sulle cellule staminali della Cornell University; e la Fondazione Nazionale della Scienza.
I ricercatori hanno utilizzato il Cornell Center for Materials Research, che è supportato dal programma MRSEC della National Science Foundation; la Cornell NanoScale Facility, un membro della National Nanotechnology Coordinated Infrastructure supportata dalla NSF; e il Cornell Biotechnology Resource Center.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
