Un consorzio globale crea un database interspecie su larga scala e un “orologio” universale per stimare l’età in tutti i tessuti dei mammiferi

“Abbiamo scoperto che la durata della vita dei mammiferi è strettamente associata alle modificazioni chimiche della molecola del DNA, specificamente note come epigenetica o, più precisamente, metilazione. In sostanza, i mammiferi con una durata della vita più lunga mostrano paesaggi di metilazione del DNA più pronunciati, mentre quelli delle specie con vita più breve hanno schemi di metilazione più moderati e più piatti”, ha affermato l’autore senior di entrambi gli articoli, Steve Horvath, PhD, ScD, un esperto del processo di invecchiamento e professore di genetica umana e biostatistica presso l’UCLA all’epoca in cui gli studi sono stati condotti.

Jason Ernst, professore di chimica biologica, informatica e medicina computazionale all’UCLA, ha dichiarato: “La tecnologia che abbiamo progettato per misurare i livelli di metilazione del DNA nei mammiferi insieme ai contributi dei campioni di tessuto di un ampio consorzio di ricercatori ha portato alla produzione di un set di dati altamente unico, che, se analizzato con strumenti computazionali e statistici avanzati, ha svelato una comprensione più profonda della relazione tra metilazione del DNA, durata della vita, invecchiamento e altri processi biologici nei mammiferi”.

Gli studi, uno pubblicato in Scienza e l’altro dentro Invecchiamento naturale, concentrarsi sulla metilazione del DNA, o metilazione della citosina, una modifica chimica della citosina, uno dei quattro elementi costitutivi della molecola del DNA.

La metilazione del DNA è un meccanismo mediante il quale le cellule possono controllare l’espressione genica, attivando o disattivando i geni. In questi studi, i ricercatori si sono concentrati sulle differenze di metilazione del DNA tra le specie in luoghi in cui la sequenza del DNA è generalmente la stessa.

Per studiare gli effetti della metilazione del DNA, i quasi 200 ricercatori – noti collettivamente come Mammalian Methylation Consortium – hanno raccolto e analizzato i dati di metilazione di oltre 15.000 campioni di tessuti animali che coprono 348 specie di mammiferi. Hanno scoperto che i cambiamenti nei profili di metilazione sono strettamente paralleli ai cambiamenti nella genetica attraverso l’evoluzione, dimostrando che esiste un’evoluzione intrecciata del genoma e dell’epigenoma che influenza le caratteristiche ei tratti biologici delle diverse specie di mammiferi.

Tra i Scienza risultati dello studio:

• La metilazione, come evidenziato dai “segni” epigenetici che lascia, ha una sostanziale correlazione con la durata massima della vita tra le specie di mammiferi. Osservando i profili di metilazione sulla molecola del DNA come terreno con picchi e depressioni, Horvath ha commentato che le specie con una vita lunga hanno picchi e valli prominenti, sviluppati durante periodi di gestazione e sviluppo prolungati. Al contrario, le specie di breve durata hanno brevi periodi di gestazione e rapido sviluppo, risultando in cellule con un paesaggio di metilazione più piatto e meno definito.
• La durata massima della vita di una specie è associata a specifici processi di sviluppo, come suggerito dal coinvolgimento di alcuni geni e fattori di trascrizione genetica.
• Le citosine i cui livelli di metilazione sono correlati alla durata massima della vita differiscono da quelle che cambiano con l’età cronologica, suggerendo che i percorsi molecolari relativi alla durata media della vita all’interno di una specie sono distinti da quelli che determinano la durata massima della specie.
• L’evoluzione agisce non solo a livello genetico, ma anche a livello epigenetico. “I nostri risultati dimostrano che la metilazione del DNA è soggetta a pressioni e selezioni evolutive”, hanno affermato gli autori, il cui database è stato reso pubblico ad altri ricercatori.

Horvath ei ricercatori del consorzio hanno utilizzato un sottoinsieme del database per studiare i profili di metilazione di 185 specie di mammiferi. Identificando i cambiamenti nei livelli di metilazione che si verificano con l’età in tutti i mammiferi, hanno sviluppato un “orologio pan-mammifero universale”, una formula matematica che può stimare con precisione l’età in tutte le specie di mammiferi. I risultati di questo studio sono stati pubblicati su Nature Aging.

Horvath e un team dell’UCLA hanno introdotto il concetto di un orologio epigenetico per la misurazione dell’età, utilizzando campioni di saliva umana, nel 2011. Due anni dopo, Horvath ha dimostrato che la metilazione della citosina consente la creazione di un modello matematico per stimare l’età in tutti i tessuti umani. Il nuovo lavoro, che descrive gli orologi universali, dimostra che una singola formula può stimare con precisione l’età dei tessuti e delle specie di mammiferi.

Tra i Natura Invecchiamento risultati dello studio:

• Gli orologi pan-mammiferi mantengono la loro elevata precisione in tutte le specie con diverse durate di vita, da topi e ratti di breve durata a esseri umani, pipistrelli e balene di lunga durata.
• Gli orologi pan-mammiferi universali sono predittori del rischio di mortalità nell’uomo e nei topi, il che suggerisce che potrebbero rivelarsi preziosi per gli studi preclinici. Pertanto, un intervento che inverte l’età epigenetica in un topo, secondo l’orologio, potrebbe essere applicabile anche agli esseri umani.
• Lo studio ha identificato regioni specifiche nel materiale genetico delle cellule che ottengono o perdono la metilazione con l’età cronologica.
• La ricerca ha rivelato che i geni dello sviluppo svolgono un ruolo nel funzionamento degli orologi epigenetici.
• La ricerca collega i percorsi di sviluppo con gli effetti dell’invecchiamento cronologico e la degradazione dei tessuti. Ciò confuta la convinzione di vecchia data che l’invecchiamento sia guidato esclusivamente da danni cellulari casuali che si accumulano nel tempo. Invece, gli aspetti epigenetici dell’invecchiamento seguono un “programma” predeterminato.
• La scoperta degli orologi pan-mammiferi fornisce prove convincenti che i processi di invecchiamento sono conservati evolutivamente, rimanendo coerenti nel tempo, e sono strettamente collegati ai processi di sviluppo in tutte le specie di mammiferi.