Il complesso letale non specifico (NSL) è un fattore associato alla cromatina che ha dimostrato di regolare l’espressione di migliaia di geni sia nei moscerini della frutta che nei mammiferi. L’abrogazione dei geni NSL porta alla morte dell’organismo e questo fenotipo dà origine al curioso nome di questo complesso. I ricercatori di Max Planck hanno ora identificato il complesso NSL come un regolatore epigenetico “principale” dei geni di trasporto intraciliare in più tipi e specie di cellule. Lo studio rivela che questa classe di geni viene “attivata” dal complesso NSL indipendentemente dal fatto che una particolare cellula abbia o meno le ciglia. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che questa classe di geni associati alle ciglia è in realtà di vitale importanza per la funzione dei podociti renali, un tipo di cellula altamente specializzato che paradossalmente non porta le ciglia. Questi risultati hanno importanti implicazioni per le ciliopatie e le malattie renali.
Le ciglia sono sottili estensioni simili a ciglia sulla superficie delle cellule. Eseguono un’ampia varietà di funzioni, agendo come meccanosensori o chemiosensori, e svolgono un ruolo cruciale in molte vie di segnalazione. Negli ultimi decenni, l’organello ha subito una notevole, ma allo stesso tempo sinistra, trasformazione della carriera. Si è evoluto da un organello la cui rilevanza non era chiara fino a diventare un attore centrale nella patogenesi di un ampio gruppo di malattie. Queste cosiddette ciliopatie sono associate a una vasta gamma di sintomi, tra cui perdita dell’udito, disturbi della vista, obesità, malattie renali e disabilità mentale. Diverse mutazioni genetiche compromettono la formazione, il mantenimento e la funzione delle ciglia, provocando queste ciliopatie, che a volte possono essere disturbi sindromici multiorgano.
Il corretto assemblaggio, mantenimento e funzione delle ciglia si basano su un processo chiamato “trasporto intraciliare”. I componenti del sistema di trasporto intraciliare “camminano” sui microtubuli per trasportare il carico tra il corpo cellulare e la punta ciliare per garantire un rifornimento costante di materiali. La mutazione dei geni che codificano per componenti del meccanismo di trasporto intraciliare potrebbe portare a ciliopatie. Nel loro recente studio sulla rivista Progressi della scienzail laboratorio di Asifa Akhtar ha identificato il complesso NSL come regolatore trascrizionale di geni noti per il loro ruolo nel sistema di trasporto intraciliare delle ciglia attraverso più tipi di cellule.
Il complesso NSL consente il trasporto intraciliare
Il complesso NSL è un potente modificatore epigenetico che regola migliaia di geni nei moscerini della frutta, nei topi e negli esseri umani. Tuttavia, la maggior parte delle funzioni del complesso NSL rimangono misteriose e solo di recente hanno cominciato a essere chiarite. “Precedenti ricerche del nostro laboratorio indicano che il complesso NSL controlla molti percorsi critici per lo sviluppo dell’organismo e l’omeostasi cellulare”, afferma Asifa Akhtar, direttore del MPI di immunobiologia ed epigenetica di Friburgo.
Il complesso comprende diverse proteine ed è un complesso istone acetiltransferasi (HAT) che prepara i geni per l’attivazione. “Pensate alla regolazione genetica come a un lavoro di squadra con diversi attori. Un attore importante è il complesso NSL. Mette segni speciali sulle proteine istoniche su cui è avvolto il DNA nel nucleo, come se si mettessero bandiere verdi. Queste bandiere dicono ad altri regolatori per attivare geni specifici. Ora abbiamo scoperto che il complesso NSL fa esattamente questo per un gruppo di geni legati allo spostamento di materiali all’interno delle ciglia”, afferma Tsz Hong Tsang, il primo autore dello studio.
Senza componenti del complesso NSL, la cellula non può costruire un ciglio
Il sistema di trasporto intraciliare è essenziale perché è necessario per costruire un ciglio funzionale. La cellula utilizza il sistema di trasporto intraciliare per spostare il materiale dalla base del ciglio alla punta in crescita, in modo simile alla costruzione di una torre. Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato cellule di topo per determinare le conseguenze funzionali della perdita del complesso NSL nelle cellule.
Hanno scoperto che le cellule dei fibroblasti prive della proteina del complesso NSL KANSL2 non potevano attivare i geni di trasporto né assemblare le ciglia. “Poiché le ciglia sono gli hub sensoriali e di segnalazione delle cellule, la perdita di KANSL2 porta all’incapacità delle cellule di attivare la via di segnalazione del riccio sonico, che svolge un ruolo importante nella regolazione dello sviluppo embrionale, nella differenziazione cellulare e nel mantenimento dei tessuti adulti. come cancro”, dice Asifa Akhtar.
Sebbene siano minuscole sporgenze, questi organelli sensoriali sono incredibilmente importanti per le cellule. Le ciliopatie, che colpiscono organi diversi come il rene, il fegato, l’occhio, l’orecchio e il sistema nervoso centrale, rimangono una sfida per gli studi biologici e clinici. I ricercatori dell’Istituto Max Planck di Friburgo sperano che la loro analisi del ruolo del complesso NSL abbia fornito importanti spunti sulla regolazione di questi organelli e dei geni ad essi associati, contribuendo così alla salute umana.
Conseguenze della perdita di NSL nelle cellule non ciliate
Le ciglia si trovano nella maggior parte dei tipi di cellule del corpo umano. Questo spiega perché le ciliopatie possono colpire tanti organi e tessuti diversi, ma ci sono anche cellule non ciliate. Uno dei tipi di cellule che non hanno ciglia sono i podociti glomerulari maturi, che sono speciali cellule di filtrazione nel rene. “È interessante notare che abbiamo scoperto che i podociti esprimono anche questi geni di trasporto intraciliare che sono regolati dal complesso NSL. Quindi, ci siamo chiesti cosa accadrebbe se non fossero in grado di attivare questi geni”, afferma Tsz Hong Tsang.
I ricercatori hanno scoperto che nei podociti di topo non ciliati, la perdita di KANSL2 porta a cambiamenti nella dinamica dei microtubuli nelle cellule. I microtubuli sono componenti citoscheletrici responsabili della stabilizzazione meccanica della cellula e del trasporto intracellulare tra diversi organelli. Pur essendo privi di ciglia, i podociti maturi hanno processi cellulari specializzati che si estendono dal corpo cellulare chiamati processi primari e secondari, le cui funzioni dipendono fortemente dai componenti citoscheletrici. Sebbene apparentemente più lievi del difetto nelle cellule ciliate, il laboratorio Akhtar ha scoperto che i difetti del citoscheletro sono probabilmente la causa della grave glomerulopatia e dell’insufficienza renale osservata nei topi privi del complesso NSL. Queste e altre funzioni extraciliari dei geni di trasporto intraciliare possono aiutare a spiegare la complessità dei sintomi presentati dalle ciliopatie.
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