Gli scienziati hanno stabilito l’efficacia dei vaccini che hanno sviluppato per prevenire la leishmaniosi, una malattia della pelle deturpante, negli studi sugli animali, e la pianificazione della sperimentazione umana di Fase 1 è in corso per il candidato più promettente.
Ma in un nuovo lavoro, il gruppo di ricerca ha determinato come questi candidati vaccini, creati utilizzando parassiti mutati che causano malattie, provocano cambiamenti a livello molecolare nelle cellule ospiti che hanno ruoli specifici nel contribuire a generare la risposta immunitaria.
Nonostante utilizzino la stessa tecnica di modifica genetica CRISPR per realizzare i vaccini, le due specie di Leishmania I parassiti su cui si basano i vaccini hanno prodotto effetti molto diversi nell’ospite immunizzato: uno consente alla risposta immunitaria di svilupparsi inibendo un metabolita dell’ospite che sopprime l’attività immunitaria, e l’altro aumenta l’attivazione di un percorso chimico in modo da innescare le cellule immunitarie. per combattere gli agenti patogeni.
“Penso che sia una scoperta importante, nel senso che dimostriamo che nel quadro generale, sì, questi vaccini sono protettivi, ma a livello molecolare i meccanismi possono essere totalmente distinti”, ha affermato Abhay Satoskar, professore di patologia presso l’Ohio State. University College of Medicine e co-leader del gruppo di ricerca.
“Questo non è solo importante concettualmente, ma se si riesce a scoprire come queste cose modulano la risposta immunitaria nella giusta direzione e si identificano i percorsi, allora forse questi percorsi potrebbero essere utilizzati per sviluppare nuovi interventi”, ha affermato Satoskar, autore senior. di due nuovi documenti che descrivono i risultati.
Il vaccino primario è stato realizzato modificando il genoma di Leishmania maggioreche causa la leishmaniosi cutanea nelle regioni tropicali e subtropicali dell’emisfero orientale, ed è stato prodotto un vaccino di riserva utilizzando Leishmania messicanauna specie più virulenta che si trova nell’America meridionale, centrale e settentrionale.
I risultati dello studio sugli effetti metabolici del L. maggiore E L. messicana i vaccini sono stati pubblicati il 29 agosto 2023 sulla rivista iScienza.
La leishmaniosi è diffusa in 90 paesi e colpisce circa 12 milioni di persone in tutto il mondo in un dato momento, ma non esiste ancora un vaccino umano autorizzato e l’unico trattamento farmacologico per le lesioni cutanee richiede settimane di iniezioni giornaliere con effetti collaterali spiacevoli. La leishmaniosi viscerale, più letale, colpisce gli organi ed è fatale se non trattata.
Nello sviluppare questi vaccini vivi attenuati, Satoskar e colleghi hanno applicato una nuova tecnologia alla secolare pratica mediorientale della leishmanizzazione, introducendo il parassita vivo nella pelle per creare una piccola infezione che, una volta guarita, porta all’immunità per tutta la vita contro ulteriori malattia.
I ricercatori avevano precedentemente riferito di aver utilizzato CRISPR per eliminare la centrina, il gene di una proteina che supporta la struttura fisica del parassita, dai genomi di entrambi L. maggiore E L. messicana. Gli esperimenti hanno dimostrato che i topi vaccinati non presentavano lesioni cutanee e il numero di parassiti nel sito dell’infezione veniva tenuto a bada.
Scavando più a fondo negli effetti dei vaccini in questi nuovi studi, i ricercatori hanno inoculato nelle orecchie dei topi un parassita normale, un vaccino parassitario mutato o un placebo, imitando il morso di una mosca della sabbia: negli esseri umani e negli animali, la leishmania viene trasmessa attraverso il morso di flebotomi infetti.
Il team ha utilizzato la spettrometria di massa nel sito di inoculazione per identificare i metaboliti più importanti: gli aminoacidi, le vitamine e altre piccole molecole prodotte come risultato del metabolismo, le numerose reazioni chimiche che mantengono il funzionamento del corpo.
I risultati hanno mostrato il L. maggiore Il vaccino ha promosso una risposta metabolica proinfiammatoria nei topi utilizzando l’amminoacido triptofano per bloccare i segnali di una molecola che aiuta a sopprimere l’immunità. IL L. messicana Il vaccino, invece, ha arricchito una serie di reazioni metaboliche che hanno attivato il necessario lavoro pro-infiammatorio delle cellule immunitarie di prima linea.
“Abbiamo adottato un approccio imparziale per analizzare i metaboliti rilevabili nel sito di inoculazione. C’è un crescente interesse nel comprendere il ruolo svolto dal metabolismo delle cellule immunitarie nella modulazione della funzione immunitaria”, ha affermato Satoskar, anche lui professore di microbiologia presso l’Ohio State. “Abbiamo anche appreso che rimuovendo il gene centrin, ci siamo sbarazzati della capacità dei parassiti di manipolare le vie metaboliche in un modo che comprometterebbe lo sviluppo dell’immunità protettiva e, di fatto, abbiamo promosso l’immunità indotta dal vaccino. Questo è importante sapere per un vaccino vivo attenuato: esiste un caso unico per ogni specie di parassita.”
Sebbene queste informazioni non siano necessarie per l’approvazione normativa di questi vaccini, i dati potrebbero rivelarsi utili per integrare la vaccinazione.
“Ci sono solo quattro farmaci esistenti per la leishmaniosi”, ha detto Satoskar. “Abbiamo bisogno di conoscere il meccanismo dei vaccini in modo che la conoscenza possa essere utilizzata per sviluppare nuovi vaccini o nuovi farmaci che colpiscano questi percorsi. Ciò che impari dall’immunomodulazione può essere utilizzato per sviluppare altri agenti terapeutici”.
Questa ricerca è stata finanziata dal Global Health Innovative Technology Fund e dal Center for Biologics Evaluation and Research all’interno della Food and Drug Administration (FDA). La FDA è comproprietaria di due brevetti statunitensi associati alla specie mutata di Leishmania.
Coautori di entrambi gli articoli includono Sreenivas Gannavaram e Hira Nakhasi, che hanno co-diretto il L. maggiore studio, e Nazli Azodi e Hannah Markle, tutti della FDA; Greta Volpedo dello stato dell’Ohio; Timur Oljuskin del Laboratorio per le malattie parassitarie degli animali dell’USDA; Shinjiro Hamano dell’Università di Nagasaki; e Greg Matlashewski della McGill University. Thalia Pacheco-Fernandez dell’Ohio State è coautrice del L. messicana articolo e Parna Bhattacharya della FDA sono coautori del documento L. maggiore carta.
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