Secondo uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine, un membro di un’importante classe di proteine dei canali ionici può riorganizzarsi temporaneamente in una struttura più grande con proprietà notevolmente alterate.
Intervento chirurgico, sala operatoria – foto illustrativa. Credito immagine: Natanael Melchor tramite Unsplash, licenza gratuita
La scoperta, dettagliata in a studio pubblicato su Naturerappresenta un progresso significativo nella biologia cellulare, risolve probabilmente un mistero di vecchia data su una caratteristica insolita di alcuni canali ionici e ha implicazioni per lo sviluppo di farmaci mirati a queste proteine e per consegna farmaci.
I canali ionici sono onnipresenti nelle membrane cellulari degli organismi superiori. Conducono piccole molecole cariche chiamate ioni dentro o fuori le cellule, per regolare l’attività cellulare. Sono necessari per la maggior parte delle funzioni biologiche, dalla sensazione alla cognizione al battito cardiaco.
Sebbene circa il 15% dei prodotti farmaceutici operi prendendo di mira i canali ionici, gli scienziati potrebbero colpirli in modo più efficace se conoscessero meglio la dinamica delle loro strutture complesse.
Canale cationico potenziale recettore transitorio sottofamiglia V membro 3 (TRPV3) canale cationico omotetramero + POV (verde) + Na (d.blu), Mus musculus. Credito immagine: Autori della deposizione: Neuberger, A., Nadezhdin, KD, Sobolevsky, AI; autore della visualizzazione: Astrojan via WikimediaCC BY-SA 4.0
In questo studio, i ricercatori hanno esaminato la dinamica strutturale di un canale ionico chiamato TRPV3. Hanno scoperto un riarrangiamento strutturale insolito ma sorprendente in cui TRPV3, normalmente un “tetramero” composto da quattro subunità proteiche identiche, diventa un “pentamero” di cinque proteine.
I ricercatori hanno trovato prove evidenti che questo riarrangiamento strutturale è alla base di un fenomeno finora inspiegabile dei canali ionici chiamato “dilatazione dei pori”.
“Questi risultati aprono una nuova e ampia strada di ricerca sul funzionamento dei canali ionici”, ha affermato l’autore senior dello studio Simone Scheuringprofessore di fisiologia e biofisica in anestesiologia alla Weill Cornell Medicine.
Il primo autore dello studio è stato Shifra Lansky, un ricercatore associato post-dottorato presso il laboratorio Scheuring del Dipartimento di Anestesiologia. Il lavoro è stato eseguito in collaborazione con Crina Nimigeanel laboratorio di Anestesiologia della Weill Cornell Medicine.
TRPV3 è un canale ionico coinvolto nel rilevamento della temperatura calda, della salute della pelle, del prurito, della crescita dei capelli e di altre funzioni del corpo. Appartiene alla famiglia più ampia dei canali ionici TRP, che hanno numerosi ruoli biologici negli organismi superiori.
Scheuring, Lansky e i loro colleghi inizialmente avevano deciso di mappare le dinamiche strutturali di TRPV3 – come la sua struttura cambia quando apre e chiude il suo canale – utilizzando uno strumento avanzato chiamato microscopia a forza atomica ad alta velocità.
Con sorpresa dei ricercatori, hanno presto scoperto che TRPV3, normalmente un tetramero, occasionalmente si assembla in un pentamero e può esistere in questo stato insolito solo per circa tre minuti.
Gli scienziati hanno riconosciuto che questo sostanziale allargamento della struttura del TRPV3 potrebbe spiegare il fenomeno della dilatazione dei pori del canale ionico, una stranezza segnalata per la prima volta in un altro canale ionico nel 1999 e nel TRPV3 nel 2005.
La dilatazione dei pori è uno stato transitorio insolito in cui un canale ionico si apre in misura anomala, ammettendo ioni molto più grandi del normale, e diventa insensibile ai suoi normali attivatori e inattivatori.
Non è chiaro se la dilatazione dei pori serva a una funzione biologica evoluta, sebbene possa essere innescata da un’attivazione prolungata dei canali ionici, e i ricercatori sospettano che funzioni come un meccanismo protettivo contro l’eccessiva esposizione a uno stimolo.
“Se mordi un peperoncino forte, ad esempio, la tua bocca sarà insensibile e dolorante per alcuni minuti, durante i quali non vorrai dare un altro morso”, ha detto Scheuring. “Forse questo tipo di alterazione protettiva della sensibilità è ciò a cui serve la dilatazione dei pori dei canali ionici.”
La dilatazione dei pori è interessante anche per gli sviluppatori di farmaci: inibirla può essere terapeutica in alcuni casi e attivarla può fornire un modo per introdurre grandi molecole di farmaci idrosolubili nelle cellule che altrimenti sarebbero impermeabili ad esse.
Successivamente, il team ha utilizzato la microscopia elettronica per ottenere una struttura 3D ad alta risoluzione di TRPV3 nel suo stato pentamerica. Hanno dimostrato che il poro del pentamero TRPV3 è effettivamente molto più grande del poro del tetramero, il che corrisponde ad una maggiore conduttanza ionica e alla capacità di trasportare molecole.
Queste caratteristiche sono associate al fenomeno della dilatazione dei pori. Hanno anche scoperto che un composto noto per rendere più probabile la dilatazione dei pori destabilizza il tetramero TRPV3, rendendolo circa il doppio delle probabilità di trasformarsi in un pentamero.
Pertanto, hanno concluso, la dilatazione dei pori è correlata a questo stato pentamerica transitorio dei canali ionici che normalmente sono tetrameri.
La dilatazione dei pori sembra essere una proprietà abbastanza comune dei canali ionici, funzionalmente riportata in almeno sette canali di due famiglie diverse, e quindi ci si aspetta che la scoperta porti a molte ulteriori ricerche in quest’area, con l’obiettivo di comprendere esattamente come avviene e come può essere controllato, forse per curare le malattie.
“Esistono malattie genetiche legate a mutazioni nei canali TRPV e sospettiamo che alcune di queste mutazioni causino malattie aumentando la formazione di pentameri”, ha detto Lansky. “Se potessimo dimostrarlo, sarebbe un grande passo avanti verso la cura di queste malattie”.
Scheuring ha anche osservato che il processo in cui le subunità TRPV3 si diffondono attraverso la membrana cellulare per trasformare i tetrameri in pentameri e viceversa, rappresenta un meccanismo precedentemente sconosciuto su come le proteine rimodellano le loro strutture per modulare le loro funzioni.
“Questo è un modo completamente nuovo di pensare al cambiamento conformazionale delle proteine”, ha detto.
Fonte: Università Cornell
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