Ricercatori giapponesi hanno scoperto il meccanismo alla base dello sviluppo della panencefalite sclerosante subacuta (SSPE), un disturbo neurologico fatale che può verificarsi anni dopo un’infezione da morbillo.
Il virus del morbillo “coopera” con se stesso per causare un’encefalite fatale
Gli scienziati scoprono un nuovo meccanismo per cui il virus del morbillo può causare un disturbo neurologico raro ma fatale, la panencefalite sclerosante subacuta.
I ricercatori in Giappone hanno scoperto il meccanismo con cui il virus del morbillo può causare la panencefalite sclerosante subacuta, o SSPE, un disturbo neurologico raro ma fatale che può verificarsi diversi anni dopo un’infezione da morbillo.
Sebbene la forma normale del virus del morbillo non possa infettare il sistema nervoso, il team ha scoperto che i virus che persistono nel corpo possono sviluppare mutazioni in una proteina chiave che controlla il modo in cui infettano le cellule. Le proteine mutate possono interagire con la sua forma normale, rendendola capace di infettare il cervello. I loro risultati saranno riportati oggi (27 gennaio) sulla rivista I progressi della scienza.
Se hai una certa età, potresti aver avuto il morbillo da bambino. Molti nati dopo gli anni ’70 non l’hanno mai ottenuta grazie ai vaccini. La condizione è causata dal virus con lo stesso nome, che è uno dei patogeni più contagiosi fino ad oggi. L’Organizzazione mondiale della sanità stima che quasi nove milioni di persone in tutto il mondo siano state infettate dal morbillo nel 2021, con un numero di decessi che ha raggiunto i 128.000.
La mutazione nella proteina F è la chiave per il virus del morbillo per fondere e infettare i neuroni. Esistono due strategie principali per tale infezione. Inizialmente, l’attività di fusione di una proteina F mutante viene soppressa a causa dell’interferenza delle normali proteine F (scatola nera). Tale interferenza è superata dall’accumulo di mutazioni e dall’aumento della fusogenicità (riquadro arancione). In un altro caso, una diversa mutazione nella proteina F agisce in modo opposto e riduce l’attività di fusione, ma al contrario coopera con le normali proteine F che aumentano l’attività di fusione (riquadro blu). Pertanto, anche le proteine F mutanti che sembrano non essere in grado di infettare i neuroni possono ancora infettare il cervello. Crediti: Università di Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
“Nonostante la sua disponibilità, il recente COVID-19 La pandemia ha frenato le vaccinazioni, soprattutto nel Sud del mondo”, spiega Yuta Shirogane, Assistant Professor presso la Facoltà di Scienze Mediche dell’Università di Kyushu. “La PESS è una condizione rara ma fatale causata dal virus del morbillo. Tuttavia, il normale virus del morbillo non ha la capacità di propagarsi nel cervello, e quindi non è chiaro come causi l’encefalite”.
Un virus infetta le cellule attraverso una serie di proteine che sporgono dalla sua superficie. Di solito, una proteina facilita prima il virus ad attaccarsi alla superficie di una cellula, quindi un’altra proteina di superficie provoca una reazione che consente al virus di entrare nella cellula, portando a un’infezione. Pertanto, ciò che un virus può o non può infettare può dipendere fortemente dal tipo di cellula.
“Di solito, il virus del morbillo infetta solo le cellule immunitarie ed epiteliali, causando febbre ed eruzioni cutanee”, continua Shirogane. “Pertanto, nei pazienti con SSPE, il virus del morbillo deve essere rimasto nel loro corpo ed essere mutato, quindi ha acquisito la capacità di infettare le cellule nervose. RNA virus come il morbillo mutano e si evolvono a velocità molto elevate, ma il meccanismo di come si è evoluto per infettare i neuroni è rimasto un mistero”.
Il virus del morbillo è un virus avvolto che porta un doppio strato lipidico. Il doppio strato contiene la proteina legante il recettore emoagglutinina (H) e la proteina di fusione (F). Perché avvenga l’infezione, la proteina H si lega prima a un recettore sulla cellula bersaglio, quindi la proteina F cambia la sua conformazione per fondere le membrane. Crediti: Università di Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
L’attore chiave nel permettere al virus del morbillo di infettare una cellula è una proteina chiamata proteina di fusione, o proteina F. Negli studi precedenti del teamhanno mostrato che alcune mutazioni nella proteina F la mettono in uno stato “iperfusongenico”, permettendole di fondersi con le sinapsi neurali e infettare il cervello.
Nel loro ultimo studio, il team ha analizzato il genoma del virus del morbillo dai pazienti con PESS e ha scoperto che varie mutazioni si erano accumulate nella loro proteina F. È interessante notare che alcune mutazioni aumenterebbero l’attività dell’infezione mentre altre la diminuirebbero effettivamente.
“Questo è stato sorprendente da vedere, ma abbiamo trovato una spiegazione. Quando il virus infetta un neurone, lo infetta attraverso la ‘trasmissione in blocco’, dove più copie del genoma virale entrano nella cellula”, continua Shirogane. “In questo caso, il genoma che codifica per la proteina F mutante viene trasmesso contemporaneamente al genoma della proteina F normale ed è probabile che entrambe le proteine coesistano nella cellula infetta”.
Sulla base di questa ipotesi, il team ha analizzato l’attività di fusione delle proteine F mutanti quando erano presenti proteine F normali. I loro risultati hanno mostrato che l’attività di fusione di una proteina F mutante è soppressa a causa dell’interferenza delle normali proteine F, ma che l’interferenza è superata dall’accumulo di mutazioni nella proteina F.
Quando la proteina F induce la fusione della membrana in una sinapsi neuronale, più genomi del virus del morbillo vengono trasmessi simultaneamente al neurone successivo. Questo fenomeno è noto come “trasmissione in blocco”. In questa condizione, sia il genoma normale che quello mutante vengono trasmessi simultaneamente, risultando in proteine F normali e mutanti coespresse in una cellula infetta. Crediti: Università di Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
In un altro caso, il team ha scoperto che un diverso insieme di mutazioni nella proteina F si traduce in un risultato completamente opposto: una riduzione dell’attività di fusione. Tuttavia, con loro sorpresa, questa mutazione può effettivamente cooperare con le normali proteine F per aumentare l’attività di fusione. Pertanto, anche le proteine F mutanti che sembrano non essere in grado di infettare i neuroni possono ancora infettare il cervello.
“È quasi in contrasto con il modello di ‘sopravvivenza del più adatto’ per la propagazione virale. Infatti, questo fenomeno in cui le mutazioni interferiscono e/o cooperano tra loro è chiamato “Sociovirologia”. È ancora un concetto nuovo, ma è stato osservato che i virus interagiscono tra loro come un gruppo. È una prospettiva entusiasmante” spiega Shirogane.
Il team spera che i loro risultati aiutino a sviluppare terapie per la PESS, oltre a chiarire i meccanismi evolutivi comuni ai virus che hanno meccanismi di infezione simili al morbillo come i nuovi coronavirus e gli herpesvirus.
“Ci sono molti misteri nei meccanismi con cui i virus causano malattie. Dato che ero uno studente di medicina, ero interessato a come il virus del morbillo causasse la PESS. Sono felice che siamo riusciti a chiarire il meccanismo di questa malattia”, conclude Shirogane.
Riferimento: “L’attività di fusione collettiva determina il neurotropismo di un virus con involucro trasmesso in blocco” Yuta Shirogane, Hidetaka Harada, Yuichi Hirai, Ryuichi Takemoto, Tateki Suzuki, Takao Hashiguchi e Yusuke Yanagi, 27 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.adf3731
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