Quella che una volta era l’ultima frontiera del genoma umano – il cromosoma Y – è stata appena mappata nella sua interezza.
Guidati dal National Human Genome Research Institute (NHGRI), un team di ricercatori del National Institute of Standards and Technology (NIST) e molte altre organizzazioni hanno utilizzato tecnologie di sequenziamento avanzate per leggere la sequenza completa del DNA del cromosoma Y, una regione del il genoma che tipicamente guida lo sviluppo riproduttivo maschile. I risultati di uno studio pubblicato su Natura dimostrare che questo progresso migliora l’accuratezza del sequenziamento del DNA per il cromosoma, il che potrebbe aiutare a identificare alcuni disturbi genetici e potenzialmente scoprire le radici genetiche di altri.
Il sequenziamento del DNA non è semplice come leggere il materiale genetico dall’inizio alla fine di un genoma. Il DNA viene sminuzzato quando viene estratto dalle cellule, inoltre anche la migliore attrezzatura per il sequenziamento può gestire solo frammenti di DNA relativamente piccoli alla volta. Pertanto, ricercatori e medici si affidano a software speciali per mettere insieme frammenti di codice sequenziato nell’ordine corretto, come in un puzzle.
Un genoma di riferimento è un genoma separato, già messo insieme che funge da guida, simile alle immagini sulla parte anteriore delle scatole dei puzzle. E poiché il 99,9% del codice genetico della nostra specie è condiviso, qualsiasi genoma umano corrisponderebbe strettamente a un riferimento.
L’anno scorso, un team del consorzio Telomere-to-Telomere (T2T), composto da esperti provenienti da decine di organizzazioni come il NIST, ha generato il genoma di riferimento più completo in quel momento utilizzando nuove tecnologie di sequenziamento per decifrare regioni del genoma precedentemente indecifrabili. Ma le cellule utilizzate in quel lavoro non contenevano la cosa più sconcertante di tutte, il cromosoma Y.
“Tutti i cromosomi contengono sezioni di DNA molto ripetitive, ma ben più della metà del cromosoma Y è così”, ha detto il coautore dello studio Justin Zook, che guida il NIST. Genoma in bottiglia (GIAB) consorzio. “Se usi l’analogia del puzzle, gran parte del cromosoma Y assomiglia spesso agli sfondi, dove tutti i pezzi sembrano davvero simili.”
Con questa nuova impresa, T2T non partiva da zero poiché la GIAB aveva già dato il via.
La missione di GIAB è produrre materiali di prova, o parametri di riferimento, che possano essere utilizzati per valutare tecnologie o metodi di sequenziamento. I materiali stessi sono letture altamente accurate di geni specifici che possono fungere da chiave di risposta per verificare i risultati di un particolare metodo di sequenziamento.
Il NIST ha analizzato rigorosamente diversi genomi umani individuali per creare i propri parametri di riferimento. Sebbene GIAB non abbia ancora prodotto un punto di riferimento specifico per il cromosoma Y, il consorzio ha studiato approfonditamente un genoma, accumulando la più ampia raccolta di dati sul cromosoma Y prima del nuovo studio.
Questi dati sono serviti come punto di partenza per gli autori del nuovo studio, che hanno concentrato la loro analisi sul cromosoma GIAB Y meglio compreso. Hanno esaminato il campione con una combinazione di tecnologie all’avanguardia – vale a dire l’alta fedeltà e il sequenziamento dei nanopori – che rendono i pezzi del puzzle del frammento di DNA più grandi e quindi più facili da assemblare.
Uno strumento di analisi basato sull’apprendimento automatico e una gamma di altri programmi avanzati hanno aiutato il team a identificare e assemblare i pezzi del cromosoma. Dopo più di 62 milioni di lettere del codice genetico, gli autori avevano scritto il cromosoma GIAB Y da cima a fondo.
I ricercatori hanno confrontato la loro sequenza completa del cromosoma Y, denominata T2T-Y, con le parti del cromosoma Y del genoma di riferimento più utilizzato, che sono piene di tratti di codice assente. Usandoli entrambi come guide per il sequenziamento di un gruppo eterogeneo di oltre 1.200 genomi separati, hanno scoperto che T2T-Y migliorava drasticamente i risultati.
T2T-Y, in combinazione con il precedente genoma di riferimento del gruppo, T2T-CHM13, rappresenta il primo genoma completo al mondo per la metà della popolazione con un cromosoma Y.
L’ultima aggiunta potrebbe essere utile per identificare e diagnosticare le poche condizioni conosciute legate ai geni del cromosoma Y. Ma la cosa più importante è che il nuovo riferimento ha il potenziale di far luce sui nuovi geni e sulla loro funzione.
“Ci sono certamente aspetti della fertilità e alcuni disturbi genetici che sono collegati ai geni del cromosoma Y”, ha detto Zook. “Ma poiché è stato così difficile analizzare fino a questo punto, potremmo non sapere ancora quanto sia importante il cromosoma Y.”
Al NIST, Zook e i suoi colleghi ricercatori GIAB hanno sviluppato un nuovo benchmark basato sui cromosomi X e Y assemblati da T2T per aiutare a tradurre in realtà il potenziale impatto del nuovo materiale di riferimento.
Articolo: Arang Rhie et al. La sequenza completa di un cromosoma Y umano. Natura. Pubblicato online il 23 agosto 2023. DOI: 10.1038/s41586-023-06457-y
Fonte: NIST
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