Stessi geni dietro i disturbi del muscolo cardiaco negli esseri umani e nei dobermann

I ricercatori dell’Università di Helsinki e del Centro di ricerca Folkhälsan, insieme ai loro partner internazionali, hanno identificato il background genetico della cardiomiopatia dilatativa, una malattia che ingrossa il muscolo cardiaco, nei cani e negli esseri umani.

Sulla base di un set di dati che comprende più di 500 Dobermann, la malattia è stata associata a due loci genomici vicini, dove sono stati identificati cambiamenti nei geni che influenzano il funzionamento, il metabolismo energetico e la struttura del muscolo cardiaco. Lo studio ha rivelato che questi stessi geni di rischio causano malattie del muscolo cardiaco nei pazienti umani.

Una varietà di fattori può causare cardiomiopatia, ma la genetica gioca un ruolo significativo. Sebbene siano state identificate dozzine di geni alla base della cardiomiopatia negli esseri umani, la natura ereditaria e il background genetico della malattia nei cani sono rimasti poco chiari.

“La situazione dei dobermann è grave sia in termini di salute che di allevamento. La malattia è stata studiata da vari punti di vista per decenni senza scoperte genetiche significative. Sono necessari strumenti diagnostici migliori, in particolare nella diagnosi precoce. La nostra nuova ricerca potrebbe migliorare la situazione, “, afferma il professor Hannes Lohi, il ricercatore principale del progetto.

Lo studio ha implicazioni significative per la medicina veterinaria, fornendo una base per lo sviluppo di un nuovo test genetico per la diagnosi precoce e la riproduzione.

Due nuovi geni di rischio identificati in un’ampia coorte europea

Per la ricerca sono stati combinati vari dati di ricerca raccolti nel corso di decenni su più di 500 Dobermann provenienti da tutta Europa. I cani nella coorte di studio sono stati classificati in cinque diversi gruppi:

• Cani con sola cardiomiopatia dilatativa
• Cani con solo aritmia
• Cani con cardiomiopatia dilatativa e aritmia
• Cani con insufficienza cardiaca congestizia
• Cani sani di età pari o superiore a 6 anni come sottocoorte di controllo

Con l’aiuto della mappatura genetica, due loci genetici adiacenti nel cromosoma 5 sono stati associati a cardiomiopatia dilatativa. Tra i numerosi geni nei loci, due, vale a dire RNF207 e PRKAA2, hanno dimostrato una variazione strutturale, che potrebbe avere un effetto dannoso sul funzionamento dei geni e causare insufficienza cardiaca.

“La mappatura genetica che abbiamo condotto ha prodotto importanti osservazioni. Finora non era chiaro se dobermann con sintomi diversi avessero la stessa malattia. I geni che abbiamo identificato sono associati solo a un cuore dilatato e a una funzione cardiaca compromessa. L’aritmia sembra essere una malattia geneticamente distinta “La nostra serie di dati non era sufficiente per identificare solo i geni che causano l’aritmia. Abbiamo anche osservato che diversi geni influenzano la funzione cardiaca e identificato un modello di due geni che aumentano il rischio di malattia”, spiega il professor Lohi.

Scoperta di geni nei cani associati a disturbi del muscolo cardiaco nell’uomo

Il significato della scoperta del gene nei cani è stato studiato in pazienti umani con diagnosi di cardiomiopatia dilatativa utilizzando coorti olandesi, inglesi (UK Biobank) e finlandesi (FinnGen). Quindici varianti potenzialmente dannose e predisponenti negli stessi geni RNF207 e PRKAA2, identificati nei cani, sono state scoperte negli esseri umani.

“L’identico background genetico suggerisce che, in una certa misura, problemi simili con il funzionamento del muscolo cardiaco portano a cardiomiopatia dilatativa sia negli esseri umani che nei cani. Una comprensione più profonda dei meccanismi patogenetici è importante e i Dobermann rappresentano un organismo modello naturale per ulteriori ricerca”, afferma Lohi.

Un test genetico per la riproduzione

I marcatori del DNA associati alla malattia rilevati nello studio potrebbero rappresentare un passo verso un test genetico, ma è importante confermarne il significato clinico prima che tali test vengano offerti.

“Abbiamo scoperto come le varianti dei due geni insieme aumentano il rischio di malattia. Tuttavia, è necessario un progetto pilota per combinare dati genetici e sanitari per monitorare la frequenza con cui gli individui che appartengono al gruppo a rischio sviluppano la malattia per vari motivi genetici. Quindi “, possiamo ottenere una stima più accurata di come le scoperte genetiche dovrebbero essere interpretate e utilizzate idealmente. In ogni caso, questa è una scoperta che ispira speranza perché, in passato, ci mancavano tali strumenti”, spiega Lohi.

Le nuove scoperte genetiche consentono nuove ipotesi di ricerca

Per un pompaggio coerente e sincronizzato del cuore, le cellule del muscolo cardiaco devono interagire tra loro. A differenza dei muscoli scheletrici, nella membrana cellulare del muscolo cardiaco ci sono dischi simili a dita che conducono l’ondulazione necessaria per il pompaggio.

“Il nostro studio ha rivelato che il gene RNF207 è espresso esattamente in questi dischi. Ricerche precedenti avevano dimostrato che RNF207 svolge un ruolo importante nella contrazione del muscolo cardiaco. L’assenza di questi dischi è stata precedentemente collegata alla cardiomiopatia. L’altro gene identificato, PKAA2, funge da sensore di energia nel muscolo cardiaco e il suo malfunzionamento può ridurre l’efficienza cardiaca. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere il meccanismo patogeno, ma siamo in una buona posizione per continuare. Qualche tempo fa, la malattia era un mistero totale, ma ora abbiamo scoperto i suoi segreti a livello cellulare”, conclude il professor Lohi.

La ricerca è stata finanziata, tra gli altri, dalla Fondazione finlandese per la ricerca cardiovascolare, dalla Fondazione Jane e Aatos Erkko, dalla Fondazione Sigrid Jusélius e da molti altri finanziatori provenienti da diversi paesi.

Lo studio fa parte del progetto di ricerca sui geni canini del professor Hannes Lohi e l’articolo correlato è stato pubblicato sulla rivista Genome Medicine.