I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Come inizia a battere il cuore

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Diventare un organismo a tutti gli effetti partendo da una manciata di cellule, completo di tessuti e organi funzionanti, è un processo disordinato ma altamente sincronizzato che richiede che le cellule si organizzino in modo preciso e inizino a lavorare insieme.

Questo processo è particolarmente drammatico nel cuore, dove le cellule statiche devono iniziare a battere in perfetto unisono.

Ora, una collaborazione interscolastica guidata da ricercatori della Harvard Medical School e dell’Università di Harvard ha fornito uno sguardo su come esattamente le cellule del cuore iniziano a battere.

In uno studio condotto sul pesce zebra, il team ha scoperto che le cellule cardiache iniziano a battere all’improvviso e all’improvviso man mano che aumentano i livelli di calcio e i segnali elettrici. Inoltre, hanno scoperto i ricercatori, ogni cellula cardiaca ha la capacità di battere da sola, senza pacemaker, e il battito cardiaco può iniziare in punti diversi. I risultati sono stati pubblicati il ​​27 settembre in Natura.

“Le persone attribuiscono una tale importanza al battito cardiaco che è stato un punto focale delle indagini per molto tempo, ma questa è la prima volta che siamo in grado di esaminarlo in profondità con così tanta risoluzione”, ha affermato il co-autore senior Sean Megason, professore di biologia dei sistemi presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS.

Conoscere i meccanismi fondamentali alla base del battito cardiaco può essere intrinsecamente interessante per il biologo curioso, ma è anche fondamentale per capire cosa sta succedendo in situazioni in cui il sistema cardiaco che regola il battito cardiaco non si sviluppa correttamente o inizia a funzionare male.

“Il cuore batte circa 3 miliardi di volte in una vita umana tipica, e non deve mai fermarsi”, ha detto il co-autore senior Adam Cohen, professore di chimica e biologia chimica e di fisica ad Harvard. “Volevamo vedere come si accende per la prima volta questa incredibile macchina.”

Dritto al cuore

I ricercatori non si proponevano di studiare come inizia a battere il cuore. Piuttosto, stavano cercando una questione scientifica che unisse l’esperienza del laboratorio Cohen nell’imaging dell’attività elettrica con l’interesse del laboratorio Megason nello studio di come le cellule nello sviluppo del pesce zebra imparano a comunicare e cooperare.

La loro ricerca li ha portati dritti al cuore.

Si sono resi conto che, nonostante millenni di ricerca sullo sviluppo del cuore, che risalgono alle osservazioni di Aristotele sui pulcini, i dettagli di come le cellule cardiache iniziano a battere erano ancora un mistero, che avrebbero potuto potenzialmente risolvere.

“Volevamo rispondere a una domanda fondamentale: come fanno le cellule cardiache a passare dal silenzio al battito?” Ha spiegato Megason. “Quando il tuo cuore inizia a battere è un evento irripetibile, ma non è ovvio come ciò accada.”

Si trattava di uno studio esplorativo, hanno osservato i ricercatori, quindi non sapevano cosa avrebbero scoperto. Forse alcune cellule avrebbero iniziato a battere e l’area pulsante sarebbe cresciuta lentamente, hanno ipotizzato, oppure diverse parti del cuore avrebbero iniziato a battere in modo indipendente e alla fine si sarebbero unite, oppure il cuore avrebbe iniziato con battiti deboli che si sarebbero rafforzati nel tempo.

A quanto pare, la risposta non era nessuna delle precedenti.

Utilizzando proteine ​​fluorescenti e imaging al microscopio ad alta velocità, i ricercatori hanno catturato i cambiamenti nei livelli di calcio e nell’attività elettrica nelle cellule cardiache degli embrioni di pesce zebra in via di sviluppo. Con loro sorpresa, hanno scoperto che tutte le cellule cardiache sono passate improvvisamente dal non battere al battito – caratterizzato da picchi simultanei di calcio e segnali elettrici – e hanno immediatamente iniziato a battere in sincronia.

“Era come se qualcuno avesse premuto un interruttore”, ha descritto Cohen.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato che per ogni battito cardiaco, una regione del cuore si attiva per prima, avviando un’onda di elettricità che scorre rapidamente attraverso il resto delle cellule e le spinge ad attivarsi.

È interessante notare che i battiti cardiaci iniziavano da punti diversi in diversi pesci zebra, suggerendo che non c’è nulla di unico nelle cellule che si attivano per prime. Questa scoperta era controintuitiva perché le cellule nei cuori adulti si comportano diversamente.

“A differenza del cuore adulto, dove una popolazione specializzata di cellule pacemaker guida il battito cardiaco, la maggior parte delle cellule nel cuore embrionale hanno la capacità di battere da sole, rendendo difficile prevedere la posizione dei primi battiti”, ha affermato l’autore principale Bill Jia. , uno studente laureato congiunto nei laboratori Cohen e Megason.

Poiché le cellule cardiache iniziano a battere istantaneamente, devono sviluppare la capacità di battere e percepire il battito dei vicini prima del loro primo battito cardiaco, qualcosa che Megason paragona a un esercito che deve iniziare a marciare in sincronia senza prima esercitarsi.

“Il cuore impara prima a tenere il passo senza orologio, e le singole cellule imparano prima a cooperare senza concordare quali siano i loro ruoli”, ha aggiunto Jia. “È molto importante che il battito cardiaco sia regolare, ma si organizza molto rapidamente all’inizio della vita da quello che sembra essere un caos totale.”

I pesci zebra in via di sviluppo offrono un modello conveniente per studiare il cuore perché sono trasparenti, crescono rapidamente (sviluppando un battito cardiaco in sole 24 ore) e possono essere fotografati a dozzine. Tuttavia, Megason ritiene che lo stesso processo di sviluppo possa essere conservato in tutte le specie, compreso l’uomo.

Questa scoperta, ha osservato il team, apre la porta a saperne di più sullo sviluppo del battito cardiaco tra le specie e potrebbe un giorno illuminare il modo in cui si verificano irregolarità cardiache come le aritmie negli esseri umani.

“Osservando come si sviluppa il cuore, possiamo vedere come si stratificano i diversi meccanismi di controllo, il che potrebbe dirci qualcosa su cosa succede se si rompono”, ha detto Megason.



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