Alcune sostanze presenti nei medicinali, negli articoli domestici e nell’ambiente influiscono sullo sviluppo prenatale del bambino. In uno studio pubblicato su Scienze tossicologichei ricercatori hanno testato gli effetti di cinque farmaci (tra cui la caffeina e il warfarin, un anticoagulante) sulla crescita degli embrioni di pesce zebra.
Hanno scoperto che tutti e cinque avevano lo stesso effetto, ostacolando la migrazione cellule che formano le ossa, che ha provocato l’insorgenza di malformazioni facciali. Gli embrioni di pesce zebra crescono rapidamente, sono trasparenti e si sviluppano al di fuori del corpo dei genitori, rendendoli ideali per studiare lo sviluppo iniziale.
Un sistema basato sul pesce zebra potrebbe facilmente individuare sostanze potenzialmente dannose, riducendo i test sugli animali sui mammiferi e supportando i futuri genitori quando fanno delle scelte per se stessi e per il loro bambino.
Anomalie craniofacciali nel pesce zebra. Queste immagini mostrano lo sviluppo della cartilagine craniofacciale di un pesce zebra (tramite colorazione fluorescente) 96 ore dopo la fecondazione, confrontando lo sviluppo tipico (all’estrema sinistra) con l’effetto dei cinque farmaci testati. Credito immagine: Liu et al.
Sia dalla nascita che da eventi accaduti nella vita, molte persone presentano differenze nell’aspetto del viso. In tutto il mondo, oltre un terzo di tutte le anomalie congenite si riferiscono allo sviluppo della testa o delle ossa facciali di un bambino – le loro caratteristiche craniofacciali – un esempio comune è il labbro leporino e/o il palato.
La causa esatta delle differenze craniofacciali non è completamente compresa, ma i ricercatori ritengono che possano essere coinvolti molteplici fattori. Ciò include la genetica, l’ambiente gestazionale del genitore, la sua dieta, alcune malattie e alcuni farmaci o sostanze chimiche.
I teratogeni sono sostanze note per disturbare la crescita dell’embrione o del feto; ad esempio, si consiglia alle donne incinte di evitare alcol e nicotina. I potenziali teratogeni vengono generalmente selezionati per l’utilizzo di animali come roditori e conigli. Ma i ricercatori sono alla ricerca di metodi alternativi che siano più rapidi, più economici e riducano la necessità di test sui mammiferi.
È qui che entrano in gioco i pesci zebra. Questi minuscoli pesci d’acqua dolce, lunghi 2-5 centimetri, crescono molto rapidamente, sviluppandosi in un giorno quanto un embrione umano in un mese.
“Gli embrioni di pesce zebra sono trasparenti e crescono al di fuori della madre, quindi possiamo monitorare il comportamento delle cellule vive mentre si sviluppano”, ha detto Toru Kawanishi, professore assistente al progetto presso il Dipartimento di Scienze Biologiche dell’Università di Tokyo al momento dello studio.
Negli ultimi 10 anni, diversi progetti di ricerca hanno dimostrato che il pesce zebra può essere utilizzato efficacemente per controllare la presenza di agenti teratogeni. Tuttavia, l’esatto meccanismo attraverso il quale i teratogeni compromettono o alterano il tipico sviluppo embrionale è ancora oggetto di studio.
Anomalie craniofacciali nel pesce zebra. Queste immagini mostrano lo sviluppo della cartilagine craniofacciale di un pesce zebra (tramite colorazione fluorescente) 96 ore dopo la fecondazione, confrontando lo sviluppo tipico (all’estrema sinistra) con l’effetto dei cinque farmaci testati. Credito immagine: Liu et al.
Il team si è concentrato su un marcatore genetico specifico per un gruppo di cellule coinvolte nello sviluppo craniofacciale sia nei mammiferi che nei pesci. Negli esseri umani, è noto che questi diventano parti del naso e della mascella.
“Abbiamo manipolato il genoma degli embrioni di pesce zebra e reso le cellule che formano le ossa visibili in modo fluorescente in verde. Li abbiamo poi trattati con sostanze chimiche note per causare difetti facciali nei neonati umani, e abbiamo tracciato le traiettorie delle cellule che formano le ossa durante gli stadi embrionali”, ha spiegato Kawanishi.
Il team ha testato cinque sostanze chimiche: acido valproico (usato per trattare disturbi neurologici e psichiatrici), warfarin (un anticoagulante), acido salicilico (popolare negli unguenti per la pelle), caffeina e metotrexato (usato nella chemioterapia).
Hanno visto che, come previsto, tutte le sostanze chimiche testate causavano vari gradi di anomalie craniofacciali 96 ore dopo la fecondazione. Tuttavia, sono rimasti sorpresi dal meccanismo che ha causato ciò e dalla rapidità con cui è iniziato.
“Le cellule che formano ossa e cartilagine nella testa, chiamate cellule della cresta neurale cranica (CNCC), generalmente si muovono a lunga distanza da dove si sono formate per la prima volta intorno alla parte posteriore del collo, verso le destinazioni previste come la mascella o il naso, “, ha spiegato Kawanishi.
“Siamo rimasti sorpresi dal fatto che, indipendentemente dal modo in cui ciascuna sostanza chimica agisce a livello molecolare sulle cellule, la migrazione ridotta delle cellule che formano le ossa nelle fasi iniziali dello sviluppo era responsabile dell’insorgenza di malformazioni facciali per tutte e cinque le sostanze chimiche. Potremmo vederne i segni entro sole 24 ore, in un punto in cui gli embrioni di pesce zebra e di mammifero condividono caratteristiche morfologiche e molecolari molto simili”.
Pesce zebra di quattro giorni. Questa larva di pesce zebra è stata geneticamente modificata in modo che le cellule che formano le ossa del viso emettano una fluorescenza verde. Normalmente sono incolori e trasparenti, quindi quasi invisibili in questa fase. Come embrioni, la testa e la coda iniziano a formarsi dopo sole 16 ore. Da adulti raggiungono una lunghezza di appena 2-5 centimetri. Credito immagine: Liu et al.
I risultati indicano la potenziale esistenza di un meccanismo generale mediante il quale le sostanze chimiche teratogene limitano il movimento dei CNCC nelle fasi iniziali degli embrioni, causando lo sviluppo di differenze facciali. I ricercatori hanno estrapolato che anche le differenze facciali causate da altre sostanze potrebbero seguire lo stesso meccanismo.
“Mireremo a rivelare il meccanismo molecolare alla base della migrazione cellulare compromessa, per capire perché diverse sostanze chimiche portano a difetti condivisi nella migrazione cellulare”, ha affermato Kawanishi.
Il team propone di utilizzare questo sistema basato sul pesce zebra come un altro modo per testare i teratogeni tra le specie, in modo che i genitori e i medici possano essere informati su come limitarli o evitarli.
Fonte: Università di Tokio
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